ワルファリンの出血リスクと遺伝素因との関連について

こんにちは。
六号通り診療所の石原です。

今日は胃カメラの日なので、
カルテの整理をして、
それから今PCに向かっています。

それでは今日の話題です。

今日はこちら。

先月のLancet誌にウェブ掲載された、
ワルファリンの使用と、
その出血系の有害事象と遺伝素因との関連についての論文です。

ワルファリンは抗凝固剤で、
要するに血を固まり難くする薬です。
その用途は主に心房細動という不整脈で、
心臓の血栓が出来易い患者さんの血栓症の予防と、
足の静脈瘤などに出来た血栓が、
肺に飛ぶ肺塞栓症などの再発予防の目的です。

最近になり、
複数のワルファリンに変わり得る新薬が開発され、
かつてよりワルファリンの臨床上の重要性は、
低下しつつありますが、
それでも抗凝固剤としての、
重要な選択肢の１つであることは間違いがありません。

ワルファリンが過去の薬になるかどうかは、
まだ今後の検討を待つ必要があるのです。

このワルファリンは血栓症の予防に、
有効性の確立している薬ですが、
その効果が変動し易く、
かつ個人差の大きなことが知られています。

たとえば1日3mgのワルファリンを使用しても、
全く効果のない方がいる一方で、
非常に効きが強くて出血性の合併症を起こすような方もいます。

何故このような違いがあるのでしょうか？

その理由の全てが分かっている訳ではありませんが、
2つの因子がその個人差に、
大きく影響していることが分かっています。

その1つは肝臓の代謝酵素CYPの1つである、
CYP2C9の個人差で、
もう1つはワルファリンが作用する部位である、
VKORC1という酵素の個人差です。

ワルファリンは50年以上前に、
殺鼠剤として開発された薬ですが、
それがビタミンKに係わる凝固因子の働きを妨害する、
ということは分かっていても、
その詳細なメカニズムは長く不明でした。

それが分かったのは2004年にNature誌に掲載された論文においてで、
ワーファリンのターゲットが、
ビタミンKの再生回路に係わる、
VKORC1（vitaminK epoxide reductase complex 1 ）という蛋白質であることが、
初めて明らかになったのです。

このVKORC1には遺伝子の変異が存在していて、
この変異のある人では、
ワーファリンの効果が発揮され難くなります。

つまり、この遺伝子変異のある人では、
ワーファリンを飲んでも効果があまりない、
ということが起こり得るのです。

一方でCYP2C9は肝臓の代謝酵素である、
CYPの1つで、
ワーファリンは主に肝臓でこの酵素による分解を受けます。

このCYP2C9には、
その代謝の力の弱い遺伝子の変異があるので、
その変異のある人では、
同じ量のワーファリンでも、
分解されずに血液中に溜まり易くなるので、
その効きが強くなる可能性が高くなります。

つまりCYP2C9の変異があると、
ワーファリンの効き過ぎが生じることがあり、
VKORC1の変異があると、
ワーファリンが効かないことがある、
ということになります。

概ねワルファリンの効きの個人差の、
5～6割はこの2つの遺伝子の変異の有無で、
説明が可能だと考えられています。

アメリカのワルファリンの添付文書では、
この2つの変異を確認した上で、
ワーファリンを使用することが推奨されています。

しかし、日本では現時点でそうした記載はありません。

一種の先進医療として、
日本でもその個人差を検査した上でのワルファリンの使用が、
施設を限定して行われている状況です。

今回の研究では、
ワルファリンと新規抗凝固剤であるエドキサバン（商品名リクシアナ）の、
出血系の有害事象を比較すると共に、
CYP2C9とVKORC1の2種類の遺伝子型と、
ワルファリンの出血リスクとの関連性を検証しています。

対象の患者さんは心房細動を持ち、
CHADS2という、
血栓症の起こし易さの指標が2点以上の、
トータル14348名で、
世界中の複数施設から登録され、
遺伝子の型をチェックした上で、
くじ引きで患者さんにも主治医にも分からないように、
3つの群に分けられます。
それが、ワルファリン使用群と、
新規の抗凝固剤であるエドキサバンの、
1日30ミリグラム使用群、
そして1日60ミリグラム使用群です。

エドキサバンは日本でも発売されていますが、
体重が60キロ以下では1日30ミリグラムを用い、
60キロを超えると60ミリグラムを用いる、
という適応になっています。

遺伝子型については、
CYP2C9とVKORC1の個々の組み合わせによって、
ワルファリンの効きが標準的な、標準群と、
やや効きが強い、比較的感受性群、
そして非常に効きの強い、高感受性群の、
3群に分けられています。
ワルファリン群4833名中、
標準群が2982名で61.7%、
比較的感受性群が1711名で35.4%、
高感受性群が140名で2.9%となっています。
（ゴタゴタするのでお示ししませんが、
原著にあるこの分類の表は参考になります）

ワルファリンのコントロールは、
一定の調節システムにより適宜用量調節を行ない、
PT-INRという数値が、
2.0から3.0になることを目標として、
コントロールが行われます。

その結果、
使用開始後90日を超えると、
ワルファリンのコントロールはほぼ安定し、
3つの群のいずれにおいても、
PT-INRは6割以上で2.0から3.0の間に入ります。

しかし、それまでの期間においては、
標準群と比較すると比較的感受性群と高感受性群では、
明らかにワルファリンが効き過ぎである、
PT-INRが平均で4.0を超えている比率が、
標準群では2.2%であったのに対して、
比較的感受性群では8.4%、
高感受性群では18.3%と有意に高く、
それに応じて出血系の合併症のリスクも、
標準群と比較して、
比較的感受性群では1.31倍、
高感受性群では2.66倍と、
それぞれ有意に増加していました。

エドキサバンはこの使用開始90日以内の出血合併症リスクが、
ワルファリンと比較して有意に低く、
特に比較的感受性群と高感受性群において、
その差は顕著となっていました。

軽度のものを含む出血系の合併症は、
標準群においては、
ワルファリンで6.2%、
エドキサバン低用量で5.1%、
エドキサバン高用量で6.8%に認められましたが、
比較的感受性群のみでは、
ワルファリンで8.0%、
エドキサバン低用量で4.6%、高用量で6.1%、
そして高感受性群では、
ワルファリンで15.6%に達し、
エドキサバン低用量で3.5%、高用量で7.2%という結果でした。

つまり、
全ての患者さんに対して、
ワルファリンより新規の抗凝固剤の方が、
優れているとは言えないのですが、
ワルファリンの効きが強い遺伝子素因をお持ちの場合には、
使用早期の出血の合併症が間違いなく多く、
その点で新規抗凝固剤の使用が望ましい、
ということは言えるように思います。

ワルファリンの効きを見る遺伝子検査の意義は、
当初より薄れている感があるのですが、
ワルファリンの新規の使用を検討する際には、
そのチェックは有用であるように思います。

それでは今日はこのくらいで。

今日が皆さんにとっていい日でありますように。

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コメント 2

入院中ワーファリンのお世話になったのですが、私はどうも効果が薄いらしく、その日の朝の採血で錠数が決まるのですが、毎回薬を飲むと言うより食べてる感じでした（笑）
それと納豆が恋しくてしかたなかったですね。
by ちょんまげ侍金四郎 (2015-03-31 14:12) 

ちょんまげ侍金四郎さんへ
コメントありがとうございます。
VKORC1の変異があった可能性が、
高いように思います。
by fujiki (2015-03-31 22:42)