家族性高コレステロール血症の遺伝子変異について

こんにちは。
六号通り診療所の石原です。

朝から何となくぼんやりして、
やることは沢山あるのですが、
あまり手に付かず、
今PCに向かっています。

それでは今日の話題です。

今日はこちら。

先月のLancet誌に掲載された、
家族性高コレステロール血症の、
遺伝子変異についての論文です。

コレステロール、
特に悪玉コレステロールと通称される、
LDLという蛋白質と結合したコレステロールが、
血液中に多く存在すると、
それが心筋梗塞や脳卒中（主に心筋梗塞）の、
大きな発症リスクになることは、
皆さんよくご存じの通りです。

コレステロールの高くなる原因は、
食事などの生活習慣や肥満、
女性ホルモンの関与など様々ですが、
その一部には遺伝の関与の大きなものがあり、
遺伝による要素が、
それ以外の原因より明らかに大きな場合、
それを家族性高コレステロール血症と呼んで、
通常のコレステロールの増加する病態とは、
別個に考えるのが一般的です。

これは遺伝的な素因により、
コレステロール、特に悪玉コレステロールが、
高度に上昇している患者さんでは、
心筋梗塞などの発症が、
格段に多いことが分かっているからです。

こうした患者さんでは、
お子さんの時期よりコレステロールの上昇が持続し、
それが動脈硬化の進行に結び付くのですが、
早期に適切な治療を開始し、
コレステロールを正常化すると、
その進行が抑制されることも分かっています。

つまり、
早期に診断して治療することが、
非常に重要なのです。

さて、
この病気は常染色体優性遺伝です。

ご両親のどちらかがこの遺伝素因を持っていると、
お子さんは2分の1の確率で、
その素因を受け継ぐことになります。
両親が共にその素因を持っていると、
お子さんがその2つを受け継ぐ可能性があり、
その場合はよりコレステロールの上昇は高度になります。

この1つの素因を持っている患者さんをヘテロ型と言い、
2つの素因を持っている場合をホモ型と言います。

世界的にこのホモ型の頻度が100万人に1人で、
ヘテロ型は500人に1人という統計が、
教科書などには書かれています。

ただ、
日本の統計が実際にそれと違いのないものなのかどうかは、
あまりはっきりしたことが、
何処にも明確には書かれていないように思います。

更には、
ヘテロ型の家族性高コレステロール血症に関しては、
LDLコレステロールが180mg/dl以上というのが1つの指標になりますから、
この程度の上昇は家族性以外でも多く認められ、
実際には通常の脂質異常症として、
診断はされずに治療が行なわれたり、
経過観察のみで治療も行なわれていないケースが、
多いと考えられます。

上記の文献の記載では、
デンマークの疫学研究で137人に1人という比率であったことが、
紹介されていて、
実際にはヘテロ型の頻度は、
より多いという可能性が示唆されています。

日本においても一部地域の統計ですが、
ホモ型が17万人に1人、ヘテロ型が200人に1人、
という報告もあります。

さて、
家族性高コレステロール血症は遺伝性の病気ですから、
その原因は遺伝子の変異によるものと考えられます。

遺伝子の変異は主にLDL受容体にあります。

LDLコレステロールは、
主に肝臓にある、
LDL受容体にLDLが結合することにより、
コレステロールが細胞内で利用されます。

そこでこのLDL受容体の数が病的に減少したり、
正常な働きを失ったりすると、
コレステロールが細胞の中に入ることが出来ず、
血液中に異常に増加する事態になります。

それ以外にLDLを構成する蛋白質の1つであるアポ蛋白（apoB）の異常や、
LDL受容体の分解に関わる、
PCSK9と呼ばれる遺伝子の異常も、
頻度的には少ないのですが、
同様の症状の原因になると考えられています。

狭い意味での家族性高コレステロール血症というのは、
LDL受容体遺伝子の異常を指しますが、
それだけでも1000種類以上が報告されていて、
日本でも70種類以上が知られています。
従って、遺伝子変異に伴って、
LDLコレステロールが著明に増加するような病態は、
PCSK9の変異によるものなども含めて、
家族性高コレステロール血症と、
総称するのが一般的です。

これまでに分かっている主な遺伝子異常は、
LDL受容体関連の遺伝子変異によるもの、
apoB関連の遺伝子変異によるもの、
PCSK9関連の遺伝子変異によるものの3種類ですが、
上記の文献によれば、
イギリスにおいて、
臨床的に家族性高コレステロール血症と診断された患者さんのうち、
全体のほぼ6割では、
この3種類の遺伝子変異は、
いずれも見付からなかった、
という結果でした。

上記文献の著者らは、
知られている3種類の変異以外にも、
LDLコレステロールに関わる、
単独ではそれほどの影響を血中コレステロールに与えない遺伝子変異が、
幾つも集積することで、
家族性高コレステロール血症の原因になっているのでは、
という仮説の元に、
3種類の遺伝子変異の存在しない患者さんにおいて、
それ以外の小さな遺伝子変異の有無を解析しています。

その結果…

複数の遺伝子変異をスコア化して比較すると、
主な3種類の遺伝子変異が陰性の、
遺伝性高コレステロール血症の患者さんでは、
それ以外の小さな遺伝子異常が複数認められ、
その変異の集積とコレステロール値との間に、
有意な相関が認められました。

つまり、
発見されている家族性高コレステロール血症の4割は、
通常知られている主要な遺伝子異常ではなく、
複数の小さな遺伝子異常の集積により、
コレステロールの上昇が起こっている可能性が高い、
ということが示唆されたのです。

今回の知見は、
それが即患者さんの治療に結び付くものではありませんが、
これまでかなり単独の遺伝子変異による可能性が高い、
と考えられていたこの病気が、
糖尿病と同じようにかなり多因子の遺伝によることが、
明らかになったことで、
患者さんのご家族への検査の在り方など、
今後その観察においての考え方には、
少なからず影響を与える知見のように思います。

それでは今日はこのくらいで。

今日が皆さんにとっていい日でありますように。

石原がお送りしました。

コメント 2

こんにちは。
いつもありがとうございます。

遺伝子による病気というのは難しいですよね。
もし遺伝形質がとても重篤だと、生まれてくる前に死んでまったり、生まれても生殖年齢まで生きられなかったり生殖が出来ずに、その変異遺伝子は継承されないと思います。

最近は出生前診断についてもよく議論になっています。
生まれてから治療方法が少ないのも遺伝病の特徴かもしれません。
by モカ (2013-03-11 17:37) 

モカさんへ
コメントありがとうございます。
確かに遺伝子の変異の診断には、
明るい側面と暗い側面の両方があるような気がします。
by fujiki (2013-03-12 08:14)