抗凝固剤「プラザキサ」死亡事例5例を検証する

こんにちは。
六号通り診療所の石原です。

今日から診療所は通常の診療に戻ります。
胃カメラの日なので、
カルテの整理をして、
それから今PCに向かっています。

それでは今日の話題です。

ワーファリンに変わる新薬として、
鳴り物入りで発売された、
抗凝固剤の「プラザキサ」を使用した患者さんで、
発売の3月14日から、
8月11日までの5ヶ月弱の期間に、
重篤な出血の事例が81例報告され、
そのうち因果関係を否定出来ない死亡の事例が、
5例に達したため、
厚生労働省は8月13日付で、
緊急の注意喚起を行ないました。

プラザキサは主に、
心房細動という不整脈に使用される薬です。

心房細動は加齢に伴って生じることの多い不整脈ですが、
特にご高齢の方で慢性化して心臓が大きくなると、
脳卒中の原因となることが知られています。
その予防のため抗凝固剤という、
血が固まり難くなる薬を使用するのですが、
従来その目的にもっぱら使用されていたワーファリンは、
納豆を食べられないなどその使用に食事などの制限があり、
また用量を血液の検査をしながら調節する、
という煩雑さもあって、
そうした手間の要らないプラザキサの発売が、
医師と患者さんの双方から期待をされていたのです。

以前6月の時点で、
3例の重篤な出血性の副作用が報告され、
その時点で一度記事にさせて頂きましたが、
今回追加された事例を含めて、
5例の事例を僕なりに分析し、
今後の処方の方針を考えたいと思います。

事例1は前回も検討しました。
80歳代の女性で、
ワーファリンからの切り替え後、
15日で全身からの出血を契機に亡くなられています。
投与前の血清クレアチニン値が、
2.21mg/dl ですから、
腎機能の点からいって、
明らかに不適格な事例です。
血清のクレアチニン値は腎機能の指標で、
腎機能の低下と共にその数値は上昇します。
1つの目安としては、
男性で1.5、女性で1.3を超えていれば、
この薬の使用は控えるのが無難です。
従って、この2.21というのは、
かなりそれを超過した数値なのです。

事例2は何と100歳代の女性で、
投与日数などの詳細は不明ですが、
症状発現時のクレアチニン値は1.7mg/dl で、
プラザキサの効き過ぎをチェックする1つの指標である、
aPTT （活性化部分トロンボプラスチン時間）という数値は、
107.4秒と異常に延長していました。
aPTTは凝固機能の指標となる数値の1つで、
血が固まり難くなればその秒数が延長します。
この数値が80秒を超えると、
出血性の合併症が増加するとされています。
手元の文献によると、
この時のプラザキサの血中濃度は、
800μg/l を超えていたと想定されます。
通常の適正使用での血中濃度は60～170程度ですから、
上限の5倍以上の血中濃度に達していた、
と考えられるのです。

事例3は70歳代の男性で、
投与前の血清クレアチニンは1.2mg/dlと記載されています。
投与量は1日220mgですから、
用量は減量されており、
クレアチニン値と年齢から考えても、
非常に慎重な処方です。
しかし、投与から5日で出血性ショックを来たして、
亡くなられているのです。
唯一の問題は抗血小板剤であるアスピリンが、
プラザキサと一緒に使用されていることです。

ワーファリンとアスピリンとの併用は、
僕は心房細動に対しては、
絶対に行ないませんが、
血栓症のリスクの高いと思われるケースでは、
決して禁忌とされるものではありません。

ただ、病名は心房細動と慢性腎不全と書かれていますから、
それならば海外データから考えても、
血栓症の予防には、
プラザキサ単独で問題はないものと思われます。
実際この方も発症時のaPTTの数値は、
94.6秒と危険域に延長しています。

事例4は80歳代の女性で、
使用量は1日220mgと低用量が選択されています。
クレアチニンは1.15mg/dl でこれも問題はありません。
ただ、事例3と同じで、
心房細動の血栓症予防目的にもかかわらず、
プラザキサにアスピリンが併用されています。

事例5も80歳代の女性です。
使用量は1日220mgの低用量で、
クレアチニンも換算で1.19ですから、
大きな問題はなさそうに思えます。
それが投与開始後10日で、
失血による死亡をされているのです。
発症時のaPTTは75秒で、
これは必ずしもリスクのある延長とは言えません。
唯一の問題は出血のリスクが若干存在する、
血小板凝集抑制効果のあるプロスタグランジン製剤が、
併用されていることですが、
これも一般的には禁忌の処方ではありません。

以上が死亡事例5例の概略です。

今回の安全性情報に記載された注意事項は、
出血の兆候の有無を注意深く観察することと、
患者さんに出血のあった場合にすぐに主治医に連絡するよう、
周知徹底すること、
そして腎機能をチェックしながら処方すること、
の3点です。

しかし、以上の注意を守れば、
重篤な出血性の合併症が回避出来るのでしょうか？

事例1と2はともかくとして、
事例3から5までの事例に関しては、
それだけの注意で深刻な事態が回避出来たとは、
僕には思えません。

特に事例5はプロスタグランジン製剤の併用以外に、
注意の出来る余地はなく、
実際にaPTTも延長は軽度なのですから、
そのリスクの推定は非常に困難です。

また事例3もアスピリンの併用以外には問題になる点はなく、
にもかかわらず5日という短期間で、
aPTTが94.6秒という延長を来たしているのですから、
この薬の蓄積効果は、
かなり急速に生じると考えた方が良さそうです。

総じて現時点での判断としては、
当初言われていたよりも、
出血性の合併症が、
プラザキサで生じ易いことは事実で、
その点を考えれば、
腎機能に注意を払い、
70歳以上の方では原則低用量を用いると共に、
慢性の心房細動における血栓症の予防であれば、
プラザキサ単独で使用するべきで、
アスピリンやプロスタグランジン製剤など、
他の抗凝固剤、抗血小板剤などの併用は、
余程慎重に考える必要がありそうです。

これまで慢性の心房細動の血栓症予防には、
もっぱらワーファリンが使用されて来ました。
しかし、実地医家のレベルでは、
副作用のリスクを重く考える傾向があり、
治療域の下限の辺りにコントロールすることが、
比較的多かったのではないかと思います。
その一方でプラザキサは、
充分に効果のあるレベルのワーファリンと、
同等の効果を有する薬剤なので、
ワーファリンからの切り替えは、
実際にはそれまでのワーファリン量を、
かなり増やしたのと同等の意味を持ち、
切り替え自体が出血性の合併症を増やす、
という意味合いを、軽く考えることで、
患者さんにとって危険な事態を招きかねないのではないか、
と思うのです。

プラザキサは勿論有用性の高い薬ですが、
ワーファリンより安全ということはなく、
むしろ出血性の合併症は起こり易い、
という意識を持って、
慎重に使用するべき薬ではないか、
と僕は思います。

今日は取り急ぎプラザキサの、
報告された死亡事例5例を検証しました。

それでは今日はこのくらいで。

今日が皆さんにとっていい日でありますように。

石原がお送りしました。