アボルブの無症状前立腺肥大症に対する効果について

こんにちは。
六号通り診療所の石原です。

朝から健診結果の整理などして、
それから今PCに向かっています。

それでは今日の話題です。

今日はこちら。

今月のBritish Medical Journal誌に掲載された、
前立腺肥大症の「予防的治療」の効果についての論文です。

5α還元酵素阻害剤、
と言うタイプの薬があります。

この薬は男性ホルモンの作用を、
部分的にブロックする薬です。

現行フィナストリドとデュタストリドという、
2種類の薬剤が日本でも使用されています。

乳癌が女性ホルモンの作用で増殖するように、
前立腺癌は男性ホルモンの作用で増殖します。
そのために、男性ホルモンを抑える薬が治療に使われます。
これを総称して「抗アンドロゲン剤」と呼んでいます。

「抗アンドロゲン剤」には確実な効果がありますが、
男性ホルモンを全く出ないようにしてしまう訳ですから、
女性の更年期障害と同じような、
不快な副作用が存在します。
元気がなくなり、発汗があったり、
筋肉の力が落ちたりします。
この副作用には個人差があり、
あまり気にならない方もいれば、
非常に苦痛に感じる方もいます。

それで、このような男性ホルモンの出なくなる副作用が存在せず、
前立腺を縮小し、
癌の増殖を抑える薬の開発が期待されたのです。

それが「5α還元酵素阻害剤」です。

男性ホルモンの代表と言えば、
精巣から分泌されるテストステロンです。

このテストステロンは、
細胞の中にある「5α還元酵素」という酵素により、
より活性のあるＤＨＴに変換されます。
このＤＨＴが、受容体と結合し、
前立腺の細胞を増殖させるのです。

この「5α還元酵素」には1型と2型の2種類があります。
このうち1型は癌に多く、
2型は通常の前立腺と前立腺肥大症に多いとされています。
このうち、まず2型だけを阻害する薬が開発されます。
これがフィナステリド（Finasteride ）という薬です。

実はこの薬はもう既に日本で発売されています。
商品名は「プロペシア」。
ご存じの方も多いと思いますが、
男性の脱毛の薬です。
毛根の細胞にも「5α還元酵素」があり、
それが男性の脱毛の原因になっているのでは、
という考えで、その目的に使われているのです。
当然前立腺肥大症にも効果が期待出来ますが、
日本では前立腺疾患の適応はありません。

幾つかの臨床試験が行なわれ、
この薬が前立腺を小さくする作用があり、
その効果はそれ以前の「抗アンドロゲン剤」に比較すると、
やや弱いけれど、男性ホルモン低下による、
特有の副作用は格段に少ないことが確認されました。

そこで次に考えられたのが、
この薬を使うことで、前立腺癌の予防になるのではないか、
という考え方です。

そして、1993年から2003年に掛けて、
このフィナステリドに前立腺癌の予防効果があるかどうかの、
大規模な臨床試験が行なわれました。
勿論海外での話です。
通常脱毛でのこの薬の使用量は1日1mg 以下ですが、
前立腺癌の予防目的では、
1日5mg という高用量が使用されました。

これをPCPT（the Prostate Cancer Prevention Trial ）試験と呼んでいます。

その結果、前立腺癌は飲まなかった人に比べて、
確かに少なかったのですが、
より悪性度の高い癌が、
飲んだ人に多かった、という予期せぬ結果が示されました。

この結果の解釈は様々で、
確証のある説明のある訳ではありませんが、
細胞の増殖を抑える薬は、
結局細胞の分化を抑える作用もあり、
全体としては癌は減るけれども、
却って癌細胞の分化も抑えられるので、
出来た癌はより悪性度の高い、
低分化のものになるという考え方に、
僕は説得力を感じました。
癌の予防というのは、決して一筋縄ではいかないのだな、
ということを今更ながらに考えさせられます。

次に開発された5α還元酵素阻害剤が、
デュタストリド（Dutasteride）という薬です。
商品名はアボルブです。
この薬は、
1型と2型の両方の「5α還元酵素」を抑える薬です。
従って、より強力な効果が期待出来る理屈です。

問題の癌予防については、
「フィナステリド」と同様のタイプの試験が行われ、
その結果が論文の形で発表されたのが、
2010年の4月です。

この試験はREDUCE（Reduction by Dutasteride of Prostate Cancer Events）試験、
と呼ばれています。

この試験では、
前立腺癌のない50～75歳の男性8000人余を対象とし、
デュタストリド1日0.5mg使用群と偽薬の使用群とに割り付けて、
4年間の観察を行なっています。

その間にどれだけの前立腺癌が発症したかを見て、
デュタストリドの前立腺癌予防効果を検証したのです。

2010年の4月当初の発表では、
前立腺癌の発症リスクは、
デュタストリド使用群で、
有意に23%低下しています。

つまり、トータルで見ると、
前立腺癌の発症予防効果が認められたのです。

ただ、その悪性度をグリソンスコアという指標により検証すると
（この分類では数値が高いほど悪性度が高いのです）、
その8~10という最も悪性度の高いグループにおいては、
4年間のトータルで、
デュタストリド群が29例（0.9%）の癌を発症したのに対して、
未使用群の発症は19例（0.6%）でした。

つまり、事例の数でみると、
予防薬を使用した方が、
却って悪性度の高い癌が増加した、
という結果でした。

ただ、これは有意差はついていません。

この時点では当該の製薬会社も、
デュタストリドは前立腺癌の発症予防効果があり、
悪性度の高い癌を増やすこともない、
という見解でした。

ただ、アメリカのFDAは専門家に再検討を指示し、
再度論文にある事例の組織所見の検証が行われました。

フィナステリドに行われた同様に試験においては、
デュタストリドとは少し異なるグリソンスコアが使用されていたため、
その摺合せも当時に行ないました。

それにより得られた結果がこちらです。

REDUCE試験におけるグリソンスコアの、
8~10という悪性度の高い癌の発症率は、
当初の0.9%より上昇して、
1.0%になっています。
未使用群が0.5%でこの差は統計的に有意とされました。

つまり、デュタストリドもフィナステリドと同様に、
全体としては前立腺癌の予防効果があるけれど、
特に悪性度の高い癌に限って言えば、
むしろその発症を治療により増加させる可能性がある、
ということです。

デュタストリドも前立腺癌の予防として使用するには、
現時点では問題のある薬、
という判断になったのです。

ただ、
適切に癌のチェックを行ないながら使用するとすれば、
前立腺肥大の縮小効果は期待出来ますから、
その点での有効性は臨床試験においても実証されています。

次に残った問題は、
まだ症状が出る以前の段階の、
軽症の前立腺肥大症に継続的に使用した場合に、
その後の症状の発症を予防するような効果が、
あるかどうか、ということです。

そこで今回の論文では、
前述のREDUCE試験のデータを活用して、
前立腺のサイズは40ミリリットルより大きい、
それでいて症状のない前立腺肥大症の患者さん1617名を、
デュタストリド1日0.5mgを使用する群と、
偽薬を使用する群に割り付けて、
4年間の経過観察を行なっています。
要するに当初の8000人余から、
そうした患者さんを抜き出している訳です。

その結果…

4年間の観察期間において、
デュタストリドの使用により、
症状の出現悪化や排尿障害の出現、
手術が必要になるなどの悪化のリスクを、
相対リスクで有意に53%低下させました。

つまり、
軽症の段階でデュタストリドを使用することは、
その後4年間の前立腺肥大の進行を、
5割程度減少させる効果が期待出来ます。

しかし、
この結果をもって、
まだ症状のない前立腺肥大症の患者さんに、
デュタストリドを継続使用するのが妥当かと言うと、
その点は微妙です。

投薬や診察のコストに見合う医療行為であるかどうかは、
何とも言えないところがありますし、
前述のように、
このデータのみにおいては癌の発症は増えてはいませんが、
元のデータの解析では、
悪性度の癌の発症は、
若干ですが増える可能性が否定は出来ません。
製薬会社の宣伝めいた匂いも少ししないではありません。

今後のデータの蓄積を見ての、
慎重な判断が必要なように思います。

それでは今日はこのくらいで。

今日が皆さんにとっていい日でありますように。

石原がお送りしました。

（付記）
フィナステリドの用量の記載に誤りがありましたので、
コメントでご指摘を受け修正しました。
（2014年8月28日修正）

コメント 2

初めてコメントさせていただきます。よろしくお願いします。現在、脱毛症治療にインド製フィナステリドを服用している42歳男ですが、脱毛症に使われるフィナステリド用量は2mgではなく、１mgではないでしょうか？
by masa1972 (2014-08-28 10:30) 

masa1972さんへ
ご指摘ありがとうございます。
取り急ぎ修正しました。
ケアレスミスで申し訳ありません。
by fujiki (2014-08-28 20:13)