2型糖尿病の新しい発症メカニズムと細胞の脱分化の話

こんにちは。
六号通り診療所の石原です。

今日は胃カメラの日なので、
カルテの整理をして、
それから今PCに向かっています。

それでは今日の話題です。

今日はこちら。

昨年のCell誌に掲載された、
糖尿病の新たな発症メカニズムについての、
動物実験の論文です。

2型糖尿病というのは、
ブドウ糖を利用するのに必要なホルモンである、
インスリンが欠乏するか、
その効きが悪くなるために、
ブドウ糖を身体が利用することが出来ずに、
血糖値が上昇し、
多くの弊害が身体に起こる病気です。

インスリンというホルモンは、
膵臓のβ細胞という細胞から分泌されますから、
2型糖尿病は膵臓のβ細胞の機能と、
大きな関わりがあることは間違いがありません。

これまでの一般的な考えでは、
糖尿病が進行した状態においては、
膵臓のβ細胞はその数が減り、
個々の細胞のインスリンを分泌する働きも、
低下するという変化が起きている、
とされていました。

これは動物実験においても、
人間においても、
一応確認されている事項です。

その一方で、
膵臓にはインスリンとは反対に血糖を上昇させる作用のある、
グルカゴンというホルモンを分泌する、
α細胞という別個の細胞が存在していて、
2型糖尿病の進行した状態においては、
このα細胞の数が増え、
グルカゴンの分泌が増加します。

このグルカゴン分泌についてのこれまでの説明は、
通常の状態ではインスリンが、
グルカゴンの分泌を抑制しているのですが、
糖尿病になってインスリンの分泌が減り、
インスリンの分泌細胞の数が減ると、
その抑制が解除されるので、
相対的にグルカゴンが増加する、
というものでした。

しかし、
少し前にご紹介したように、
インスリンの高度な欠乏状態においても、
グルカゴンの過剰分泌がなければ、
血糖値は上昇しない、
という知見があり、
なかば添え物的な役割と思われていたグルカゴンが、
実はインスリン以上に、
糖尿病の進行において重要な役割を果たしているのでは、
というように考え方が変わりつつある、
という経緯があります。

今回の研究はネズミの実験によるものですが、
膵臓のα細胞とβ細胞との関わりについて、
全く新たな考え方を提示しているものです。

それは、
糖尿病においては、
インスリンを分泌するβ細胞が脱分化して、
α細胞に似た細胞に変化し、
インスリンではなくグルカゴンを分泌するようになるのでは、
というものです。

細胞の脱分化というのは、
最近多くの分野で注目されているキーワードです。

どの組織においても、
その組織の元になる幹細胞と呼ばれる細胞があり、
それが特定の遺伝子が発現したりされなかったりすることにより、
その組織を構成する多くの種類の細胞に分化します。

一旦分化した細胞は、
もうそのままで他の細胞になることはない、
というのがこれまでの考え方でしたが、
実は必ずしもそうではなく、
ストレスなどの影響下では、
多くの組織において、
ある細胞が一旦それより未熟な段階の細胞に戻り、
別の細胞のように変化したり、
増殖の過程で別の細胞になったりすることが、
しばしば起こっていることが明らかになったのです。

これを脱分化と呼びます。

発癌という現象も、
脱分化した未熟な細胞が、
異常に増殖した状態、
というように捉えることも出来るのです。

上記の文献の著者らは、
糖尿病においても膵臓でβ細胞の脱分化が起こっているのでは、
という仮説を立て、
Foxo1という転写因子に注目します。

この転写因子は、
高度の高血糖の状態においては、
その発現が抑制されていることが、
これまでの研究で明らかになっていたからです。

そこで、
このFoxo1の遺伝子が働かないようにしたネズミを作ると、
そのネズミは一見健康なのですが、
加齢や多胎妊娠などの環境下で、
著明な高血糖を呈し、
その時に膵臓のβ細胞が急激に脱分化してα細胞化し、
インスリンを分泌する力を失い、
今度はグルカゴンを分泌するように変化することが、
明確に確認されました。

更には、
これまでに作成され使用されている、
2系統の2型糖尿病のモデル動物においても、
同様の脱分化の起こっていることも確認されました。

ここにおいて、
2型糖尿病はβ細胞が減少してα細胞が増える病気ではなく、
ある種のストレス下において、
β細胞が脱分化してα細胞化する病気である、
という新たな考えが生まれたのです。

このメカニズムはあくまでネズミでのみ確認されたもので、
人間においてもこうしたことが起こるかどうかは、
まだ確認はされていません。

しかし、
これまで基本的には元に戻すことは不可能、
と考えられて来た、
インスリン分泌細胞の再生に、
新たな可能性を示すものであることは間違いがなく、
糖尿病の治療を今後一変させるような、
インパクトを持つ可能性があるように思います。

今日は糖尿病発症の新たなメカニズムについての話でした。

それでは今日はこのくらいで。

今日が皆さんにとっていい日でありますように。

石原がお送りしました。

コメント 2

いつも興味深い論文のご紹介ありがとうございます。

「2型糖尿病はβ細胞が減少してα細胞が増える病気ではなく、ある種のストレス下において、β細胞が脱分化してα細胞化する病気である」

インスリンの過剰分泌によってβ細胞が壊れてゆくのだと思っていました。
人間での検証が楽しみです。
脱分化抑制などの治療/予防方法も出来るかもしれませんね。
by モカ (2013-02-12 11:53) 

モカさんへ
コメントありがとうございます。
まだ分かりませんが、
腑に落ちる部分が多く、
意外に糖尿病の治療のブレイクスルーになるような気もします。
by fujiki (2013-02-13 08:20)