新規抗凝固剤「リバロキサバン」を考える

こんにちは。
六号通り診療所の石原です。

朝から健診結果の整理などして、
それから今PCに向かっています。

それでは今日の話題です。

今日はこちら。

New England Journal of Medicine誌の最新号に掲載された、
ワーファリンに変わる抗凝固剤の新薬、
リバロキサバンの臨床試験の結果報告です。

心房細動という不整脈があり、
その不整脈の持続により、
心臓に出来た血栓が脳に飛んで、
脳卒中の原因となります。

そのため、脳卒中のリスクが高いと想定される方には、
血栓を作り難くするような、
そうした薬が脳卒中の発作予防のために、
継続的に使用されます。

この目的でこれまで最も広く使用されて来た薬が、
皆さんご存知のワーファリンです。

ただ、このワーファリンには、
食事に影響されてその効果が減弱したり、
肝臓の代謝酵素の影響を大きく受けるので、
その効きに個人差があり、
また他の薬との相互作用が多い、
などの欠点がありました。

その効き具合の判定には、
血液検査でPT-INRという数値を、
その指標とすることが、
国際的に決められていますが、
その基準であるPT-INR 2～3という数値に、
実際にコントロールされている患者さんは、
海外のデータでも6割に満たないと報告されています。

つまり、4割の患者さんは、
ワーファリンを使用してはいても、
その効果は実際には充分に発揮されていないのです。

このため、もっと安定した効果のある、
抗凝固剤の開発が望まれていました。

何度かご紹介しましたように、
この目的でダビガトラン（商品名プラザキサ）という新薬が、
今年の3月から日本でも使用可能となりました。

しかし、何度かご紹介しましたように、
頻度の高いものではありませんが、
特に高齢者で出血系の合併症が生じ、
不幸にして亡くなられた方も、
複数見られるという事態が報告されています。

それでは今回のリバロキサバンというのは、
どのような薬なのでしょうか？

リバロキサバンは第Ⅹa因子阻害剤です。

血液が凝固する仕組みの中で、
複数の凝固因子が、
1つの流れのように、
段階的に作用しています。

その最終段階で働く凝固因子が第Ⅹ因子で、
Ⅹa因子というのは、
Ⅹ因子が活性化した状態のことを示しています。

このⅩa因子がプロトロンビンという物質を、
トロンビンに変える刺激となり、
そのトロンビンがフィブリノーゲンという物質を、
フィブリンという糊のようなものに変えて、
凝固の仕組みがほぼ完了します。

ワーファリンは複数の凝固因子の働きを、
抑える作用のある薬で、
ダビガトランは直接トロンビン阻害剤と言って、
トロンビン自体に結合して、
その働きを止めてしまう作用の薬です。

第Ⅹa因子阻害剤は、
トロンビンが作られなくなるようにする薬ですから、
非常に似通った作用で、
その効果はほぼ同じと考えられるのですが、
作用のメカニズムは少し違うのです。

このⅩa因子阻害剤は、
多くの製薬メーカーが、
その開発に凌ぎを削って来ました。

その中には日本開発の薬剤もありますが、
現状では出遅れているか、
その開発が断念されています。

そして、近日中に日本でも使用される可能性が高いのが、
以前ご紹介したことのあるアピキサバンという薬と、
今回その臨床試験の結果が報告された、
リバロキサバンです。

リバロキサバンの臨床試験は、
ワーファリンとの二重盲検試験として、
行なわれています。

これはこれまでのワーファリンとの比較試験では、
取れなかった方法です。

二重盲検試験というのは、
患者さんにも処方する医者にも、
ワーファリンとリバロキサバンの、
どちらが処方されているのか、
知らされないという方法です。

ただ、ワーファリンは定期的に血液検査をして、
その効果を判定しながら、
使用量を増減する必要のある薬です。

それではどのようにして、
どちらの薬が処方されているのかを、
分からないようにしたかと言うと、
定期的な採血自体は両者に行ない、
その数値もリバロキサバン使用群では、
偽物が医者に渡されます。
それに応じて量を調節する場合、
これもリバロキサバン使用群では、
偽の薬が増やされたり減らされたりするのです。

以前ご紹介したダビガトランのデータは、
こうした手法は採用されていません。

従って、今回のデータは、
より信頼性の高いものだと、
考えて良いのです。

トータルにエントリーされた人数は14000人余で、
7000人余の2群の分けて、
ワーファリンとリバロキサバン使用群に割り付けされます。

リバロキサバンは1日20mgの1回投与で、
腎機能の数値である、
クレアチニンクリアランスが、
30~49ml/min の場合には、
その量は15mgに減量されます。
この薬はダビガトランと同じ腎排泄のメインの薬です。
被験者の平均のクレアチニンクリアランスは、
67ml/min ですから、
基本的には腎機能の良い人に限って、
使用を行なっていることが分かります。

それに対してワーファリンは、
PT-INRの数値が2~3になるように、
そのコントロールがなされます。

これは海外の基準で、
結構厳しいコントロールなのです。

その結果はどうだったのでしょうか？

基本的には以前発表されたダビガトランのデータと、
同様の効果が示されています。

つまり、よくコントロールされたワーファリンと、
同等かやや良い脳卒中の予防効果を示し、
その出血性の副作用の頻度は、
ワーファリンよりより低いものでした。

特に重症の命に係るような出血と、
脳出血の副作用の頻度は、
リバロキサバンの方が有意に低いものでした。

この結果をどう考えれば良いのでしょうか？

リバロキサバンは、
海外の臨床試験の結果を見る限り、
先行したダビガトラン（プラザキサ）と、
ほぼ同等の脳卒中予防効果があります。

その副作用の頻度は、
ダビガトランよりやや少ない可能性があります。

ただ、ダビガトランでも海外より、
日本での使用で出血系の合併症が多い可能性があり、
このリバロキサバンでも、
同様の可能性は否定出来ません。

この薬は第3層の臨床試験の段階で、
海外とは別の用量設定がなされており、
海外用量より少ない量で、
その使用が開始される可能性が高いと思われます。

ダビガトランは海外と全く同じ用量でしたから、
その意味ではその決定は妥当と思われますが、
逆に海外データと同等の有効性が、
果たして得られるのだろうか、
という疑問は生じます。

先行したダビガトランに加え、
アピキシバン、リバロキサバンと、
ワーファリンに代わり得る薬剤が、
近いうちには出揃う形になります。
慌てて飛びつくのではなく、
その安全性を含めて、
その適応を、
慎重に見極めたいと思います。

今日は抗凝固剤の新薬の話でした。

それでは今日はこのくらいで。

今日が皆さんにとっていい日でありますように。

石原がお送りしました。

コメント 2

以前の記事でアビキシパンvsアスピリンのデーターを紹介して下さってましたが、
リバロキサパンはワーファリンとの比較なんですね。
そちらの方が実用的（…という言い方でいいのか・・・）な気がします。

第Ⅹa因子阻害剤はヘパリンのderivativeなんでしょうか？

ヘパリンは妊婦さんにも使用可ですが、新薬たちはどうなのかなぁ?
by ごぶりん (2011-09-13 08:00) 

ごぶりんさんへ
コメントありがとうございます。
アピキシアンもワーファリンとの比較も施行していると思いますが、
色々な事情があり、
結果の出易いアスピリンとの比較試験を、
優先させたもののようです。

by fujiki (2011-09-13 08:07)