DPP4阻害剤リナグリプチンの効果と安全性について [医療のトピック]
こんにちは。
六号通り診療所の石原です。
今日は胃カメラの日なので、
カルテの整理をして、
レセプトが全然終わっていないので、
バタバタして、
それから合間にPCに向かっています。
それでは今日の話題です。
今日はこちら。
2012年のLancet誌に掲載された、
糖尿病治療薬リナグリプチン（商品名トラゼンタ）の、
2年間の使用における、
安全性と効果とを検証した文献です。
これは去年の時点では、
あまりきちんと読んでいなかったのですが、
当該の製薬会社の方が資料としてお持ちになったので、
それで改めて読んだものです。
MRと付き合うような医者は屑だ、
と言う意味合いのことを、
もっと品性下劣な言い方で罵る先生がいますが、
別にそんなことはないと個人的には思います。
2型糖尿病の治療の、
世界的な第一選択薬はメトホルミン（商品名メトグルコなど）
という飲み薬です。
ただ、この薬を1日1500mgから2000mgくらい使用しても、
糖尿病のコントロールの目標値には、
達しないケースが結構な比率で存在します。
この薬はインスリンの効きを良くする作用があるのですが、
インスリンの分泌自体を刺激する作用は弱いので、
インスリンの分泌自体が低下していると、
満足の行く効果が得られないのです。
日本人では欧米人より、
肥満の糖尿病の患者さんは少なく、
インスリン抵抗性より、
インスリンの分泌が悪いことが、
糖尿病の原因となっていることが、
多いのではないか、と指摘されています。
このため、インスリン分泌を刺激する薬が、
少し前までメトホルミンより優先して使われていた、
という違いがありました。
ただ、ここ数年でその流れも大きく変わり、
メトホルミンが日本においても、
2型糖尿病治療の第一選択になりつつあります。
個人的にもメトホルミンは見直しています。
矢張り充分量を使えば、
なかなかの効果があるのです。
ただ、以前副作用の乳酸アシドーシスは経験があるので、
慎重に使用するべき点がある薬であることも、
また間違いのないことだと思います。
特にアルコール依存の傾向のある方には、
使用するべきではないと思います。
メトホルミンを充分量使用しても、
糖尿病のコントロールの指標である、
HbA1cという数値が目標まで下がらない場合には、
薬物治療としては、
別個のメカニズムの薬を、
上乗せで使用することになります。
メトホルミンはインスリン抵抗性を改善する薬ですから、
インスリンの分泌を刺激する薬を、
上乗せすることは理に適っています。
SU剤というタイプの薬は、
メトホルミンは再評価される以前の糖尿病治療薬の王道で、
グリメピリド（商品名アマリールなど）は、
その中でも副作用が少なく効果が安定しているとして、
日本でも非常に広く使われていました。
過去形で書いたのは、
最近SU剤の風当たりは非常に強く、
第一選択でSU剤を使用するような医者は、
これまた藪医者だ、というような風潮があるためです。
日本の医者の処方行動というものも、
ご多分の漏れず「空気」の支配を受けているのです。
特にアマリールのように、
長くインスリンの分泌を刺激し続ける薬は、
低血糖の副作用を起こし易く、
長く使用していると、
膵臓が疲弊して、
却ってインスリン分泌細胞の寿命を短くしてしまう、
という弊害が指摘されています。
低血糖を起こし易いことは事実ですが、
これは効果が強いことの裏返しとも言えます。
膵臓の疲弊というのは、
そう聞くと如何にももっともらしいのですが、
実際には明確に人間で証明された事項ではないと思います。
これも個人的な見解ですが、
SU剤は現在の日本では、
必要以上に悪く言われ過ぎているように思います。
さて、欧米においても、
有効に血糖値を低下させる選択肢として、
メトホルミンに上乗せされる薬の主役は、
グリメピリドのようなSU剤です。
近年それに加えて、
インクレチン関連薬という、
SU剤の刺激とは別個のメカニズムで、
インスリンの分泌を刺激する薬が開発され、
日本でも複数の薬が発売されています。
インクレチン関連薬は、
低血糖を起こしにくいことと、
膵臓の細胞を増やすという可能性が示唆され、
SU剤を越えるインスリン分泌刺激剤として、
非常に期待されました。
しかし、
その増殖作用が、
膵炎や膵臓の癌を増やすのでは、
という危惧が指摘され、
その問題はまだ議論の途上にあります。
今回の文献においては、
メトホルミンを充分量使用していても、
HbA1cの数値が6.5%以上である、
2型糖尿病の患者さん1500名余を2つの群に分け、
一方はSU剤であるグリメピリドを1日1から4mg使用し、
もう一方はインクレチン関連薬であるリナグリプチンを、
1日5mg使用して、
その後2年間の経過を観察しています。
どちらの薬を使用したかは、
患者さんにも主治医にも、
分からないようになっています。
この薬の使用量は、
日本で使われている量と同じです。
その結果…
2年間の平均で、
グリメピリドはHbA1cを0.56%低下させ、
リナグリプチンは0.63%低下させています。
（完了例コホートの解析）
つまり、慣らして0.5%程度の低下です。
細かく見るとグリメピリドの方が、
矢張り大きく下げている例は多いのですが、
その分低血糖を発症する事例も多く、
トータルな事例の中で、
0.5%以上下げている事例は、
せいぜい3割程度です。
製薬会社の主導の臨床試験では、
平均で0.7%くらい、
場合によっては1%近く下げているデータもありますから、
そうしたデータは、
多分にかさ上げされているように思います。
時系列で経過を見ると、
2種類の薬剤とも、
最初の1年に達する前に最もHbA1cは低下し、
それが2年目になると上昇に転じています。
こういうものを、
SU剤による膵臓の疲弊、
と説明する場合もありますが、
膵臓を守る筈のリナグリプチンも、
同様の傾向があるのです。
つまり、この問題はそう単純ではないように思います。
製薬会社のデータがかさ上げと書きましたが、
別にディオバンのような不正をしている、
ということではなく、
こうした薬は半年から1年くらいの効果の方が良く、
それを超えて長期の血糖値の下がりを見ると、
概ねそれよりは悪い結果になるのです。
リバウンドのような、一種の戻りがあるのです。
それは実際に膵臓の疲弊かも知れませんし、
糖尿病自体の自然経過や、
患者さんの意識が関連しているのかも知れません。
SU剤とリナグリプチンの明確な違いは、
SU剤では体重が増えているのに対して、
リナグリプチンは体重増加はない、と言う点と、
重症の低血糖は明らかにSU剤に多い、
と言う点です。
それで血糖の低下率はそう変わらないのであるとすれば、
メトホルミンの上乗せには、
トータルで見て、
インクレチン関連薬のリナグリプチンの方が、
優れている、ということになります。
ただし、薬の値段はリナグリプチンの方が遥かに上です。
インクレチン関連薬の評価は、
最初が高過ぎたので、
最近は日本では低下気味ですが、
欧米では徐々にデータが蓄積されて、
SU剤に代わり得る薬、というところまでは、
その位置付けは上がりつつあるようです。
問題はより長期の、
膵臓癌や膵炎の発症を含む安全性と、
長期使用により心筋梗塞や脳卒中の発症を、
抑制するような効果があるのかどうか、
という点の検証にあります。
インクレチン関連薬には心筋梗塞などの発症予防はない、
とネットなどで断言されている先生もいますが、
僕の理解の範囲では、
別にそうしたことではなく、
まだデータの蓄積が不充分で、
どちらとも言えない、というのが実際だと思います。
上記の文献においても、
心筋梗塞などの発症はリナグリプチンでやや少ないのですが、
その評価については、
2年程度の観察では不充分だという、
ネットで罵るような先生より、
ずっと冷静なことが書かれています。
いずれにしても、
こうした点については、
おそらくもう5年くらいの間には、
明確な方向性が示される流れになるように思います。
今後の研究データを注視しつつ、
冷静な処方行動を、
心掛けたいと思います。
それでは今日はこのくらいで。
今日が皆さんにとっていい日でありますように。
石原がお送りしました。
六号通り診療所の石原です。
今日は胃カメラの日なので、
カルテの整理をして、
レセプトが全然終わっていないので、
バタバタして、
それから合間にPCに向かっています。
それでは今日の話題です。
今日はこちら。
2012年のLancet誌に掲載された、
糖尿病治療薬リナグリプチン（商品名トラゼンタ）の、
2年間の使用における、
安全性と効果とを検証した文献です。
これは去年の時点では、
あまりきちんと読んでいなかったのですが、
当該の製薬会社の方が資料としてお持ちになったので、
それで改めて読んだものです。
MRと付き合うような医者は屑だ、
と言う意味合いのことを、
もっと品性下劣な言い方で罵る先生がいますが、
別にそんなことはないと個人的には思います。
2型糖尿病の治療の、
世界的な第一選択薬はメトホルミン（商品名メトグルコなど）
という飲み薬です。
ただ、この薬を1日1500mgから2000mgくらい使用しても、
糖尿病のコントロールの目標値には、
達しないケースが結構な比率で存在します。
この薬はインスリンの効きを良くする作用があるのですが、
インスリンの分泌自体を刺激する作用は弱いので、
インスリンの分泌自体が低下していると、
満足の行く効果が得られないのです。
日本人では欧米人より、
肥満の糖尿病の患者さんは少なく、
インスリン抵抗性より、
インスリンの分泌が悪いことが、
糖尿病の原因となっていることが、
多いのではないか、と指摘されています。
このため、インスリン分泌を刺激する薬が、
少し前までメトホルミンより優先して使われていた、
という違いがありました。
ただ、ここ数年でその流れも大きく変わり、
メトホルミンが日本においても、
2型糖尿病治療の第一選択になりつつあります。
個人的にもメトホルミンは見直しています。
矢張り充分量を使えば、
なかなかの効果があるのです。
ただ、以前副作用の乳酸アシドーシスは経験があるので、
慎重に使用するべき点がある薬であることも、
また間違いのないことだと思います。
特にアルコール依存の傾向のある方には、
使用するべきではないと思います。
メトホルミンを充分量使用しても、
糖尿病のコントロールの指標である、
HbA1cという数値が目標まで下がらない場合には、
薬物治療としては、
別個のメカニズムの薬を、
上乗せで使用することになります。
メトホルミンはインスリン抵抗性を改善する薬ですから、
インスリンの分泌を刺激する薬を、
上乗せすることは理に適っています。
SU剤というタイプの薬は、
メトホルミンは再評価される以前の糖尿病治療薬の王道で、
グリメピリド（商品名アマリールなど）は、
その中でも副作用が少なく効果が安定しているとして、
日本でも非常に広く使われていました。
過去形で書いたのは、
最近SU剤の風当たりは非常に強く、
第一選択でSU剤を使用するような医者は、
これまた藪医者だ、というような風潮があるためです。
日本の医者の処方行動というものも、
ご多分の漏れず「空気」の支配を受けているのです。
特にアマリールのように、
長くインスリンの分泌を刺激し続ける薬は、
低血糖の副作用を起こし易く、
長く使用していると、
膵臓が疲弊して、
却ってインスリン分泌細胞の寿命を短くしてしまう、
という弊害が指摘されています。
低血糖を起こし易いことは事実ですが、
これは効果が強いことの裏返しとも言えます。
膵臓の疲弊というのは、
そう聞くと如何にももっともらしいのですが、
実際には明確に人間で証明された事項ではないと思います。
これも個人的な見解ですが、
SU剤は現在の日本では、
必要以上に悪く言われ過ぎているように思います。
さて、欧米においても、
有効に血糖値を低下させる選択肢として、
メトホルミンに上乗せされる薬の主役は、
グリメピリドのようなSU剤です。
近年それに加えて、
インクレチン関連薬という、
SU剤の刺激とは別個のメカニズムで、
インスリンの分泌を刺激する薬が開発され、
日本でも複数の薬が発売されています。
インクレチン関連薬は、
低血糖を起こしにくいことと、
膵臓の細胞を増やすという可能性が示唆され、
SU剤を越えるインスリン分泌刺激剤として、
非常に期待されました。
しかし、
その増殖作用が、
膵炎や膵臓の癌を増やすのでは、
という危惧が指摘され、
その問題はまだ議論の途上にあります。
今回の文献においては、
メトホルミンを充分量使用していても、
HbA1cの数値が6.5%以上である、
2型糖尿病の患者さん1500名余を2つの群に分け、
一方はSU剤であるグリメピリドを1日1から4mg使用し、
もう一方はインクレチン関連薬であるリナグリプチンを、
1日5mg使用して、
その後2年間の経過を観察しています。
どちらの薬を使用したかは、
患者さんにも主治医にも、
分からないようになっています。
この薬の使用量は、
日本で使われている量と同じです。
その結果…
2年間の平均で、
グリメピリドはHbA1cを0.56%低下させ、
リナグリプチンは0.63%低下させています。
（完了例コホートの解析）
つまり、慣らして0.5%程度の低下です。
細かく見るとグリメピリドの方が、
矢張り大きく下げている例は多いのですが、
その分低血糖を発症する事例も多く、
トータルな事例の中で、
0.5%以上下げている事例は、
せいぜい3割程度です。
製薬会社の主導の臨床試験では、
平均で0.7%くらい、
場合によっては1%近く下げているデータもありますから、
そうしたデータは、
多分にかさ上げされているように思います。
時系列で経過を見ると、
2種類の薬剤とも、
最初の1年に達する前に最もHbA1cは低下し、
それが2年目になると上昇に転じています。
こういうものを、
SU剤による膵臓の疲弊、
と説明する場合もありますが、
膵臓を守る筈のリナグリプチンも、
同様の傾向があるのです。
つまり、この問題はそう単純ではないように思います。
製薬会社のデータがかさ上げと書きましたが、
別にディオバンのような不正をしている、
ということではなく、
こうした薬は半年から1年くらいの効果の方が良く、
それを超えて長期の血糖値の下がりを見ると、
概ねそれよりは悪い結果になるのです。
リバウンドのような、一種の戻りがあるのです。
それは実際に膵臓の疲弊かも知れませんし、
糖尿病自体の自然経過や、
患者さんの意識が関連しているのかも知れません。
SU剤とリナグリプチンの明確な違いは、
SU剤では体重が増えているのに対して、
リナグリプチンは体重増加はない、と言う点と、
重症の低血糖は明らかにSU剤に多い、
と言う点です。
それで血糖の低下率はそう変わらないのであるとすれば、
メトホルミンの上乗せには、
トータルで見て、
インクレチン関連薬のリナグリプチンの方が、
優れている、ということになります。
ただし、薬の値段はリナグリプチンの方が遥かに上です。
インクレチン関連薬の評価は、
最初が高過ぎたので、
最近は日本では低下気味ですが、
欧米では徐々にデータが蓄積されて、
SU剤に代わり得る薬、というところまでは、
その位置付けは上がりつつあるようです。
問題はより長期の、
膵臓癌や膵炎の発症を含む安全性と、
長期使用により心筋梗塞や脳卒中の発症を、
抑制するような効果があるのかどうか、
という点の検証にあります。
インクレチン関連薬には心筋梗塞などの発症予防はない、
とネットなどで断言されている先生もいますが、
僕の理解の範囲では、
別にそうしたことではなく、
まだデータの蓄積が不充分で、
どちらとも言えない、というのが実際だと思います。
上記の文献においても、
心筋梗塞などの発症はリナグリプチンでやや少ないのですが、
その評価については、
2年程度の観察では不充分だという、
ネットで罵るような先生より、
ずっと冷静なことが書かれています。
いずれにしても、
こうした点については、
おそらくもう5年くらいの間には、
明確な方向性が示される流れになるように思います。
今後の研究データを注視しつつ、
冷静な処方行動を、
心掛けたいと思います。
それでは今日はこのくらいで。
今日が皆さんにとっていい日でありますように。
石原がお送りしました。
2013-11-07 08:34
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主人(63歳)は4年ほど前からアマリールを服用しております。正直、処方に関しては医師まかせで、調べようにも専門用語やらで敬遠しがちでした。こちらのブログでは、とても分かりやすく、ズバリとコメントをされていらっしゃるので、拝見しては、なるほどと頷くことがたくさんあります。インスリンのことに触れられていましたが、先日TVでアルツハイマーと糖尿病の因果関係について取り上げた番組を観ました。それでなのですが、このブログの2011/1/31「メマンチン」のお話にも、今週始めにコメントさせて頂きした。もしよろしければ、お読み下さると幸いです。
by そら (2013-11-09 00:51)