直接レニン阻害剤の心不全の予後効果について

こんにちは。
六号通り診療所の石原です。

朝から健診結果の整理などして、
それから今PCに向かっています。

それでは今日の話題です。

今日はこちら。

今月のJAMA誌に掲載された、
直接レニン阻害剤と呼ばれる薬剤の、
心不全への効果についての論文です。

レニン・アンジオテンシン系と呼ばれる、
身体の水や塩分を保持するためのシステムが、
心不全や高血圧では過剰に亢進していることが多く、
それが心不全や高血圧の悪化に結び付いていることは、
多くの研究で実証されている事実です。

そのため、
このシステムを抑制する薬が、
心不全や高血圧の治療として、
広く使用され、
ACE阻害剤やアンジオテンシン受容体拮抗薬、
アルドステロン拮抗薬といったタイプの薬剤が、
それぞれに心不全に対する有効性を確認されています。

レニン・アンジオテンシン系の、
最も上流に位置しているのはレニンです。

従って、
レニンより下流の物質を抑制する薬は、
結果としてレニンを増やしてしまい、
そのためその抑制効果は、
部分的には相殺されてしまう、
というジレンマがありました。

そのため、
2009年に世界で初めての、
直接レニン阻害剤が発売されると、
それがレニン・アンジオテンシン系の抑制剤の切り札的な薬として、
大きな期待が寄せられたのです。

薬の名前はアリスキレン。
日本での商品名はラジレスです。

ところが…

その後の大規模な臨床試験の結果は、
どうもこの薬の効果に否定的です。

昨年の12月のNew England…誌に、
ALTITUDE試験と呼ばれる、
大規模な臨床試験の総括が発表されました。

この試験は2型糖尿病で腎機能低下のある患者さんで、
通常の治療に上乗せする形で、
アリスキレンを使用し、
その後の腎機能や心疾患への影響を見たものですが、
アリスキレンを使用した方が、
むしろ予後が悪いという結果が得られたので、
試験は途中で中止されたのです。

この試験においては、
他のレニン・アンジオテンシン系の抑制剤である、
ACE阻害剤やアンジオテンシン受容体拮抗薬に、
アリスキレンが上乗せされていました。

つまり、
より強力にこのシステムを抑制して、
その効果を検証したのです。

しかし、
その結果はより良い影響は見られない一方で、
血液のカリウムの数値の上昇や、
血圧低下などの副作用は、
より多く発症する、
というものでした。

ここにおいて問題は、
この現象が糖尿病の患者さんに限定されたものなのか、
それとも糖尿病のない患者さんでも、
同じようにアリスキレンの上乗せには、
有用性はないのか、
という点に移りました。

そこで今回の研究ですが、
これはASTRONAUTと呼ばれる大規模臨床試験の結果を、
まとめたものです。

この試験は糖尿病のあるなしに関わらず、
心不全で入院した患者さんに、
通常の心不全の治療を行ない、
それからアリスキレンを上乗せする群と、
偽薬を上乗せする群とを、
患者さんにも主治医にも分からないように振り分け、
それから半年後と1年後までの経過の中で、
心不全で死亡したり、
再入院したりする頻度を比較したものです。
世界中の複数施設の患者さん1600名余が対象となっています。
平均年齢は60代です。

糖尿病の患者さんは概ね4割程度含まれています。
他のレニン・アンジオテンシン系の薬剤である、
ACE阻害剤やアンジオテンシン受容体拮抗薬のいずれかは、
全体の8割以上の患者さんに使用されています。

これはこのシステムを抑えることが、
心不全の治療のスタンダードなので、
当然のこととも言えますが、
事実上この試験は、
ほぼACE阻害剤やアンジオテンシン受容体拮抗薬への、
上乗せ試験なのです。

その結果…

開始後半年においても1年後においても、
その間の死亡リスクや心不全による再入院のリスクは、
アリスキレン使用群と未使用群とで、
有意な差はありませんでした。

つまり、
心不全の治療にアリスキレンを上乗せしても、
その後1年間の心不全の予後には、
明確な差は付かない、
という結果でした。

その一方でアリスキレンによる高カリウム血症や低血圧などの有害事象は、
当然のことですがアリスキレン群で有意に増加していました。

糖尿病の患者さんのみで解析すると、
1年後までの総死亡のリスクも、
心臓病による死亡や再入院のリスクも、
糖尿病の患者さんで有意に高い、
という結果になりました。

つまり、
心不全の患者さんに、
これまでの治療に上乗せして、
アリスキレンを使用することは、
トータルに見てその後1年の予後を改善せず、
特に糖尿病の患者さんにおいては、
むしろ有害な可能性が高い、
という結果です。

少なくとも、
ACE阻害剤やアンジオテンシン受容体拮抗薬に、
アリスキレンを上乗せすることは、
糖尿病の患者さん以外であっても、
有益であるとは言い難く、
特に糖尿病の患者さんにおいては、
その使用ははっきり不可と、
考えるのが妥当なようです。

残る問題は、
特定の病態を持つ患者さんにとっては、
ACE阻害剤やアンジオテンシン受容体拮抗薬より、
アリスキレンの方が有用な可能性がないのか、
ということで、
単独使用での精度の高い臨床試験の施行が、
望ましいと思いますが、
ここまで期待に反する結果が積み重なっていると、
そうした試験が大規模に行なわれる可能性は、
そう高いものではないようにも思います。

それでは今日はこのくらいで。

今日が皆さんにとっていい日でありますように。

石原がお送りしました。