5α還元酵素阻害剤の前立腺癌予防効果について

こんにちは。
六号通り診療所の石原です。

朝から健診結果の整理とレセプトのチェックをして、
それから今PCに向かっています。

それでは今日の話題です。

5α還元酵素阻害剤、
と言うタイプの薬があります。

この薬は男性ホルモンの作用を、
部分的にブロックする薬です。

現行フィナストリドとデュタストリドという、
2種類の薬剤が日本でも使用されています。

乳癌が女性ホルモンの作用で増殖するように、
前立腺癌は男性ホルモンの作用で増殖します。
そのために、男性ホルモンを抑える薬が治療に使われます。
これを総称して「抗アンドロゲン剤」と呼んでいます。

「抗アンドロゲン剤」には確実な効果がありますが、
男性ホルモンを全く出ないようにしてしまう訳ですから、
女性の更年期障害と同じような、
不快な副作用が存在します。
元気がなくなり、発汗があったり、
筋肉の力が落ちたりします。
この副作用には個人差があり、
あまり気にならない方もいれば、
非常に苦痛に感じる方もいます。

それで、このような男性ホルモンの出なくなる副作用が存在せず、
前立腺を縮小し、
癌の増殖を抑える薬の開発が期待されたのです。

それが「5α還元酵素阻害剤」です。

男性ホルモンの代表と言えば、
精巣から分泌されるテストステロンです。

このテストステロンは、
細胞の中にある「5α還元酵素」という酵素により、
より活性のあるＤＨＴに変換されます。
このＤＨＴが、受容体と結合し、
前立腺の細胞を増殖させるのです。

この「5α還元酵素」には1型と2型の2種類があります。
このうち1型は癌に多く、
2型は通常の前立腺と前立腺肥大症に多いとされています。
このうち、まず2型だけを阻害する薬が開発されます。
これがフィナステリド（Finasteride ）という薬です。

実はこの薬はもう既に日本で発売されています。
商品名は「プロペシア」。
ご存じの方も多いと思いますが、
男性の脱毛の薬です。
毛根の細胞にも「5α還元酵素」があり、
それが男性の脱毛の原因になっているのでは、
という考えで、その目的に使われているのです。
当然前立腺肥大症にも効果が期待出来ますが、
日本では前立腺疾患の適応はありません。

幾つかの臨床試験が行なわれ、
この薬が前立腺を小さくする作用があり、
その効果はそれ以前の「抗アンドロゲン剤」に比較すると、
やや弱いけれど、男性ホルモン低下による、
特有の副作用は格段に少ないことが確認されました。

そこで次に考えられたのが、
この薬を使うことで、前立腺癌の予防になるのではないか、
という考え方です。

そして、1993年から2003年に掛けて、
このフィナステリドに前立腺癌の予防効果があるかどうかの、
大規模な臨床試験が行なわれました。
勿論海外での話です。
通常脱毛でのこの薬の使用量は1日2mg ですが、
前立腺癌の予防目的では、
1日5mg という高用量が使用されました。

これをPCPT（the Prostate Cancer Prevention Trial ）試験と呼んでいます。

その結果、前立腺癌は飲まなかった人に比べて、
確かに少なかったのですが、
より悪性度の高い癌が、
飲んだ人に多かった、という予期せぬ結果が示されました。

この結果の解釈は様々で、
確証のある説明のある訳ではありませんが、
細胞の増殖を抑える薬は、
結局細胞の分化を抑える作用もあり、
全体としては癌は減るけれども、
却って癌細胞の分化も抑えられるので、
出来た癌はより悪性度の高い、
低分化のものになるという考え方に、
僕は説得力を感じました。
癌の予防というのは、決して一筋縄ではいかないのだな、
ということを今更ながらに考えさせられます。

次に開発された5α還元酵素阻害剤が、
デュタストリド（Dutasteride）という薬です。
商品名はアボルブです。
この薬は、
1型と2型の両方の「5α還元酵素」を抑える薬です。
従って、より強力な効果が期待出来る理屈です。

問題の癌予防については、
「フィナステリド」と同様のタイプの試験が行われ、
その結果が論文の形で発表されたのが、
2010年の4月です。

この試験はREDUCE（Reduction by Dutasteride of Prostate Cancer Events）試験、
と呼ばれています。

この試験では、
前立腺癌のない50～75歳の男性8000人余を対象とし、
デュタストリド1日0.5mg使用群と偽薬の使用群とに割り付けて、
4年間の観察を行なっています。

その間にどれだけの前立腺癌が発症したかを見て、
デュタストリドの前立腺癌予防効果を検証したのです。

2010年の4月当初の発表では、
前立腺癌の発症リスクは、
デュタストリド使用群で、
有意に23%低下しています。

つまり、トータルで見ると、
前立腺癌の発症予防効果が認められたのです。

ただ、その悪性度をグリソンスコアという指標により検証すると
（この分類では数値が高いほど悪性度が高いのです）、
その8~10という最も悪性度の高いグループにおいては、
4年間のトータルで、
デュタストリド群が29例（0.9%）の癌を発症したのに対して、
未使用群の発症は19例（0.6%）でした。

つまり、事例の数でみると、
予防薬を使用した方が、
却って悪性度の高い癌が増加した、
という結果でした。

ただ、これは有意差はついていません。

この時点では当該の製薬会社も、
デュタストリドは前立腺癌の発症予防効果があり、
悪性度の高い癌を増やすこともない、
という見解でした。

ただ、アメリカのFDAは専門家に再検討を指示し、
再度論文にある事例の組織所見の検証が行われました。

フィナステリドに行われた同様に試験においては、
デュタストリドとは少し異なるグリソンスコアが使用されていたため、
その摺合せも当時に行ないました。

それにより得られた結果がこちらです。

REDUCE試験におけるグリソンスコアの、
8~10という悪性度の高い癌の発症率は、
当初の0.9%より上昇して、
1.0%になっています。
未使用群が0.5%でこの差は統計的に有意とされました。

つまり、デュタストリドもフィナストリドと同様に、
全体としては前立腺癌の予防効果があるけれど、
特に悪性度の高い癌に限って言えば、
むしろその発症を治療により増加させる可能性がある、
ということです。

この結果をどう考えれば良いのでしょうか？

5α還元酵素阻害剤は、
前立腺肥大を改善し前立腺の容積を縮小すると共に、
男性ホルモンで刺激される前立腺癌の発症を、
予防する薬として期待されました。

ただ、前立腺癌は全体としては減少しますが、
悪性度の高い癌は逆に増加する、
という危惧が残っていて、
前立腺では悪性度の低い癌は、
治療をしなくても大きな問題がないことが多い、
という事実を踏まえて考えると、
少なくとも前立腺癌の予防目的で、
こうした薬剤を使用することは、
現時点では推奨は出来ません。

脱毛予防に使用されるプロペシアは、
別箇の薬剤と考えられますが、
実際には用量が少ないだけで同一の薬であり、
その使用を継続することで、
若干の悪性度の高い前立腺癌の増加の起こることが、
否定は出来ない点に注意が必要です。

アボルブだけではなくプロペシアも、
その使用により前立腺癌のスクリーニングに用いられる、
PSAという数値を減少させる効果があり、
その判定には充分な注意が必要です。
具体的には定期的にPSAをチェックし、
それが前値より上昇した時には、
正常範囲であっても二次検査が必要となる場合があるのです。

今日は男性ホルモンの作用を減弱される薬による、
前立腺癌予防効果の話でした。

それでは今日はこのくらいで。

今日が皆さんにとっていい日でありますように。

石原がお送りしました。

コメント 2

前の記事ですが、ＧＡ値検査の保険点数がＨｂＡ１ｃより高いとは存じませんでした。
献血をしただけで測定してくれるので安価な検査だとばかり思ってました。
医療サイトではアボルブは前立腺癌予防になるという記事しか見た事がなく、
悪性度の高い癌について言及したのもなかったような気がします。
記事を拝見して改めて調べてみたら、悪性度の高い癌の発症についても
同等位というのが多かったような。
（日本の論文ばかりだからでしょうか？）
アボルブは前立腺の間質部分には作用しないというのをどこかで読んだ気がするのですが、
何か関係あるんでしょうか？
by ごぶりん (2011-09-03 20:49) 

ごぶりんさんへ
コメントありがとうございます。
記事の元ネタはNew England…で、
FDAも前立腺癌予防には推奨はしない、
という結論に、現時点では間違いはないと思います。
当初はアボルブは違う、という論調だったのですが、
徐々に変化しているようです。
フィナストリドとほぼ似通ったデータなので、
矢張り悪性度の高い癌を、
やや増加させる傾向がある、
ということ自体の信憑性は高いと思います。
by fujiki (2011-09-04 21:04)