インフルエンザ（H7N9）のタミフル耐性と臨床的予後との関連性について

こんにちは。
六号通り診療所の石原です。

今日は胃カメラの日なので、
カルテの整理をして、
それから今PCに向かっています。

それでは今日の話題です。

今日はこちら。

先月のLancet誌に掲載された、
新型インフルエンザ（H7N9）の感染と、
そのウイルスのタミフル耐性の変異についての論文です。

今年の3月の下旬から、
中国本土を中心にして、
おそらくは市場の鳥由来と思われる、
H7N9というタイプのA型の新型インフルエンザの感染が、
世界的なパンデミックに繋がるという危惧もあって、
世界規模の問題になっています。

幸い今のところ、
人から人への感染は極めて稀にしか起こらず、
市場などの衛生管理の対策で、
感染自体も終息に向かっているようですが、
まだ油断は出来ませんし、
別個のパンデミックが、
生じる可能性もあります。

従って、
この新型インフルエンザに関する情報は、
日本においても重要であることは間違いがないのです。

さて、
このインフルエンザ（H7N9）は、
これまでのところ、
鳥などの家禽から人間に感染し、
極めて急激に肺炎などの呼吸器感染を来し、
多臓器不全や呼吸不全で、
3割近い死亡率を持つ重症型のウイルス感染です。

流行の当初はタミフルなどの抗ウイルス剤は、
その発病初期には使用されなかったため、
その効果については色々な見解がありました。

これまでの報告においては、
ウイルス遺伝子の解析により、
タミフルなどのノイラミニダーゼ阻害剤の、
耐性に結び付く変異は、
極めて少数の事例のみで検出されていました。

ただ、
仮にタミフル耐性の遺伝子変異が認められたとしても、
それが実際にその患者さんにおいて、
病状の経過に影響を与えるかどうかは、
何とも言えません。

タミフル耐性ウイルスが、
より重症型であるとは限りませんし、
1つの個体の中でも、
遺伝子変異のあるウイルスとないウイルスとが、
ないまぜになっていることも、
しばしばあるからです。

先日タミフル耐性ウイルスの可能性を示唆する、
症例報告の文献をご紹介しましたが、
これはウイルスの遺伝子は解析されていない、
臨床経過のみの1例報告で、
あまり参考になるようなものではありません。

今回の文献はさすがLancetで、
遺伝子の解析と病状との関連性を、
少ない事例ですが詳細に検討していて、
多くの興味深い知見が開示されています。

この論文では上海市の1施設で治療された、
インフルエンザ（H7N9）の14例の事例を対象としています。
先日ご紹介したNew England…で報告された、
2例の事例は除外されている、
と記載されています。

時期的には4月4日～4月20日の間に患者さんは入院されていて、
全例で時期は違いますが、
タミフルもしくは点滴のラピアクタが、
抗ウイルス剤として使用されています。

この14人の平均年齢は74歳で、
71%に当たる10名が男性です。
この年齢と性差は、
未だ解明されていない謎の1つです。

14人の患者さんのうち、
3名の人工肺（ECMO）を含めて、
7名の患者さんが人工呼吸器を装着し、
このうちECMOを装着した3名のうちの2名が、
亡くなっています。

ECMOを装着したもう1人の患者さんは、
5月18日の時点でまだECMO装着中です。

残りの4名の人工呼吸器を装着した患者さんは、
3人は回復して退院し、
残りの1名は5月18日の時点で、
まだ人工呼吸器を装着して入院中です。

残りの7名の患者さんは全て回復し、
退院しています。

当初の報告より、
適切な治療により、
かなりその予後は改善しているようです。

さて、
上記の患者さんは全て、
抗ウイルス剤を使用されています。

ただ、
その治療開始時期は、
最も早い事例で発病後2日ですが、
それ以外の事例は発病後5日以降となっています。

タミフルのような薬剤は、
病初期の治療ほど効果があり、
概ね発熱後48時間以内に使用を開始すべき、
とされていますから、
その基準よりはかなり遅い投与となっているのです。

ただ、
通常のインフルエンザと比較して、
このH7N9の感染では、
人間の体内でウイルスが増殖している期間が長く、
それが重症化の1つの要因となっているので、
抗ウイルス剤の有効性が期待出来る期間も、
より長くなる、という可能性はある訳です。

使用されている薬剤は経口薬のタミフル（オセルタミビル）と、
注射薬のラピアクタ（ペラミビル）です。

タミフルは通常用量の1日150mgもしくは、
倍量の1日300mgが使用され、
ラピアクタは1日600mgが使用されています。
必ずしも重症の事例で、
その投与量が多くなっている、
ということではないようです。
その患者さんの腎機能等の状態を、
勘案しての判断と思われます。

4例の事例においては、
メチルプレドニゾロンというタイプのステロイドが、
1日40mgから120mgの範囲で使用されています。

今回の事例では、
全員1回以上は咽喉の検体で、
ウイルス量の測定が行なわれ、
多くの事例で複数回の測定により、
ウイルス量の、
治療による減少の有無が検討されています。

更には人工呼吸器やECMOを装着した、
重症の事例においては、
複数回の遺伝子の変異の解析により、
タミフルなどの抗ウイルス剤の耐性に関わるとされる、
Arg292Lysという遺伝子変異の有無を確認しています。

その結果、
抗ウイルス剤の使用により、
ウイルス量は経過の良い事例では、
速やかに減少していて、
それが良い経過に結び付いていることが示唆されます。

一方でECMOを装着したような事例では、
抗ウイルス剤の使用によっても、
ウイルス量が減少しなかったり、
一旦減少したウイルス量が、
再度病状の悪化に伴い増加する、
という事例が認められ、
興味深いことには、
そうした事例において、
1例のみですが、
最初は存在しなかったタミフル耐性の遺伝子変異が、
病状経過の中で出現している、
という結果が確認されました。

つまり、
抗ウイルス剤の使用により、
多くの患者さんでウイルス量は減少するのですが、
その中で短期間にタミフル耐性の遺伝子変異が生じることがあり、
そうしたケースでは抗ウイルス剤の効果が減弱するので、
病状が遷延し悪化し易いのではないか、
という推測です。

タミフル耐性の変異が確認されたのは、
今回報告された事例のうち2例のみですが、
もう1例では治療初期の検体からも変異が検出されていて、
最初からタミフル耐性のウイルスであった可能性もあります。

タミフルの耐性が確認された事例は、
いずれもステロイド治療が行なわれていて、
これまでの報告でもステロイド使用者の予後が、
良くないのではないか、
という推測がされていて、
それを今回の報告も裏打ちした感じです。

断定は出来ませんが、
ステロイドで身体の免疫が抑えられることにより、
ウイルスの増殖が促された可能性や、
ステロイドが何らかの機序で、
ウイルスの遺伝子変異を起こり易くした、
という可能性が示唆されます。

本来はタミフルの効果は、
使用しない場合と比較することが、
実証的な検討には不可欠ですが、
今回のような新型インフルエンザのケースでは、
倫理的にそうした研究は不可能です。

従って、
現状は臨床的な印象に留まるものですが、
タミフルなどの抗ウイルス剤は、
現状ではウイルス量の減少に、
一定の効果が期待され、
発症から2日以上が経過していても、
有効な可能性が高い、ということと、
抗ウイルス剤の使用にも関わらず、
ウイルス量が減少しないケースでは、
タミフル耐性の遺伝子変異の生じた可能性を考えるべきだ、
ということ、
そしてステロイドの安易な使用は、
病状に逆効果の可能性があるので、
慎重に判断するべきではないか、
というような点については、
臨床医が心に刻むべきことのように思います。

それでは今日はこのくらいで。

今日が皆さんにとっていい日でありますように。

石原がお送りしました。