デノスマブ（プラリア）の閉経後骨粗鬆症への長期効果

こんにちは。
北品川藤クリニックの石原です。

今日は午前午後ともいつも通りの診療になります。

それでは今日の話題です。

今日はこちら。

今年のLaccet Diabetes＆Endocrinology誌に掲載された、
日本でも最近広く使用されている骨粗鬆症の注射薬の、
長期の効果と安全性を検証した論文です。

取り上げられているデノスマブ（Denosumab）は、
2012年には骨転移などの骨病変の治療薬として、
ランマークという名称で発売され、
2013年の6月には、
用量設定を変えてプラリアという名称で、
骨粗鬆症の治療薬として日本でも発売されています。

骨粗鬆症の治療薬は、
数年毎にメカニズムの異なる新薬が開発され、
その度に医療費が跳ね上がることを除けば、
患者さんに対する恩恵も大きな、
医療における「成長分野」です。

現状ビスフォスフォネートと呼ばれる、
骨を壊す細胞の働きを抑える薬が、
最も有効性の確立した薬剤として、
広く使用されています。

しかし、ビスフォスフォネートは、
5年を越える継続使用のメリットと安全性が、
必ずしも確立されていない、という問題があることと、
病的骨折や顎骨壊死など、
薬剤との因果関係が否定出来ない、
有害事象の存在が指摘されています。

最近使用が開始された副甲状腺ホルモンの注射薬は、
強力に骨形成を促進することにより、
より強力に骨塩量を増加させる効果が確認されています。
副甲状腺ホルモンは、
持続的に作用すれば骨を壊す方向に働くのですが、
間歇的に使用すると骨を増やす方向に働くのです。
これは現在最も強力な骨形成促進剤ですが、
細胞の増殖を促す作用から、
発癌のリスク増加を、完全には否定出来ません。
そのため最大でも2年程度の使用で、
経過を観察する方針が取られています。

そして、
もう1つのデノスマブは抗RANKLモノクローナル抗体です。

RANKLというのは、
NF-κB活性化受容体リガンドの略称で、
これは一種の炎症性のサイトカインで、
その主な働きは骨の破骨細胞の元になる細胞の、
表面にある受容体にくっつき、
骨を壊す細胞である、
破骨細胞の分化を阻害することになります。

そもそも骨を壊す細胞である破骨細胞は、
白血球の一種である単球系の細胞が、
何段階かの刺激により分化して成熟したもので、
それが骨の表面に取り付いて骨を壊します。

RANKというのはこの白血球にある受容体で、
そこにくっつくのがRANKLというリガンドです。
RANKLとRNAKが結合することにより、
破骨細胞は分化するのですが、
デノスマブはRANKLに特異的に結合して、
RANKとRANKLの結合を阻害し、
それにより破骨細胞の分化を抑制するのです。

ややこしいのですが、
お分かり頂けたでしょうか？

抗RANKLモノクローナル抗体であるデノスマブは、
皮下注射で使用することにより、
血液中に移行し、
破骨細胞の分化を抑制し、
結果として破骨細胞を減らして、
骨塩量の低下を防ぎます。

白血球が体内で入れ替わるまで、
その効果は持続しますから、
半年に一度の注射で有効性は維持されるのです。

これは完全なヒト型抗体なので、
体内で安定して存在し、
身体の免疫の攻撃を受け難いと考えられます。

この薬はまず、
多発性骨髄腫や癌の骨転移における、
骨病変の治療目的で適応が取得されました。
これはランマーク皮下注と言う名称で発売され、
半年に1回120ミリグラムという用量です。
ところが、この用量では重症の低カルシウム血症の発症が多いので、
骨粗鬆症に対しては、
その半分の60ミリグラムの用量の注射薬が、
今度はプラリア皮下注という名称で、
2013年に発売されたのです。

2009年のNew England…誌に掲載された、
FREEDOMという大規模臨床試験の結果によると、
閉経後の骨粗鬆症の患者さんに対して、
デノスマブを3年間継続使用した結果として、
偽薬と比較して新たな背骨の骨折を68％、
股関節の骨折（大腿骨頸部骨折）を40％、
そして背骨以外の骨折を20％、
それぞれ有意に低下させていました。

ただ、その時点で3年間を超えるような長期の効果と安全性は、
明らかではありませんでした。

今回の研究はこのFREEDOM試験の継続試験として、
3年間の治療期間が終了後に、
同意の得られた患者さんについては、
更に７年間治療を継続。
偽薬の使用群においても、
希望者には７年間その時点からデノスマブの使用が開始されました。

FREEDOM試験で登録された7808名の閉経後骨粗鬆症女性のうち、
76％に当たる5928名が治療の継続に同意しました。
その更に77％に当たる4550名が治療を継続
（2343名はデノスマブ群でそのまま治療を続け、
2207名は偽薬群でデノスマブによる治療を開始）、
7年後まで治療を継続したのは、
デノスマブ群の1343名と偽薬からスイッチした1283名でした。

これはデノスマブ治療において、
初めて7から10年という長期の効果と安全性を検証した試験になります。

その結果はどのようなものだったのでしょうか？

デノスマブの継続治療により、
3年間の臨床試験中に認められた骨折リスクの低下は、
その後も継続的に認められました。
10年間の継続治療により、
骨量（骨塩量）は背骨で21.7％、
股関節で9.2％、大腿骨頸部で9.0％、
橈骨で2.7％といずれも継続的に増加していました。
これが偽薬からスイッチした7年間の継続治療では、
背骨で16.5％、股関節で7.4％、大腿骨頸部で7.1％、
橈骨で2.3％と、なっていて、
7年後以降の治療においても、
継続的に骨量の増加が認められることが、
ほぼ確認出来る結果になっています。

10年の治療を継続した患者さんのうち、
22例については骨生検が行われています。
骨組織については特に異常な所見は認められませんでした。

2例の顎骨壊死の事例や、
1例の大腿骨の非特異的骨折の事例が認められましたが、
明確にリスクが高いとは言えませんでした。
感染などを含む有害事象の頻度は、
10年間でほぼ一定していました。

つまり、10年間という長期の使用において、
閉経後骨粗鬆症に対するデノスマブの治療効果は、
ほぼ安定して有効であることが確認されました。
長期的な安全性に関しては、
今回の長期の検証では偽薬群は置かれていないので、
確定的とは言えませんが、
少なくともビスフォスフォネートなど他の骨粗しょう症治療薬と比較して、
見劣りのするものではないと言って良いように思います。

このように、長期のデノスマブの有効性が、
確認された意義は大きく、
今後の骨粗鬆症の治療薬のガイドラインなどにも、
影響を与える知見だと思います。
ただ、今回のデータはアジア人種の比率は少なく、
日本人にも同じように適応可能とは限らない、
と言う点には注意が必要です。

それでは今日はこのくらいで。

今日が皆さんにとっていい日でありますように。

石原がお送りしました。

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