直接レニン阻害剤の2型糖尿病の予後への影響について

こんにちは。
六号通り診療所の石原です。

今日は水曜日なので、
診療は午前中で終わり、
何もなければ午後は少しゆっくりする予定です。

それでは今日の話題です。

今日はこちら。

今月のthe New England Journal of Medicine誌に掲載された、
直接レニン阻害剤という、
新しいメカニズムを持つ高血圧治療薬の、
糖尿病予後改善効果を検討した論文です。

この研究の中間報告の結果については、
以前にも何度か記事にしたことがあります。
ALTITUDE試験と呼ばれる大規模臨床試験です。
これは結果的に中間解析後に早期の終了となりました。

患者さんへのメリットよりも、
有害事象の方が大きくなる可能性が示唆されたからです。

ただ、その時点では解析結果の詳細は明らかにされず、
今回がその取りまとめの結果、
ということになります。

まずこの新薬のメカニズムと、
今回の研究の背景について、
おさらいしておきます。

ラジレス（一般名アレスキレン）は、
直接レニンを阻害するという、
それまでにない画期的な作用の新薬で、
2009年に日本でも発売され、
主に高血圧や心不全の治療に使用されています。

レニンというのは、
レニン-アンジオテンシン系という、
身体の体液を維持する、
非常に重要なホルモンメカニズムの、
その大元に位置する物質です。

それを何故阻害するのかと言えば、
多くの高血圧の患者さんでは、
レニン-アンジオテンシン系が過剰に活性化していて、
それが身体に悪影響を及ぼしている、
という考え方があるからです。

レニンの活性化は、
最終的にアルドステロンというホルモンを上昇させます。

このアルドステロンが塩分を貯留し、
高血圧や心不全の増悪因子となっていることは、
ほぼ立証された事実です。

それで、アルドステロンと、
その手前にあって血管を収縮させる、
アンジオテンシンⅡという物質を、
抑えるタイプの薬剤が開発され、
高血圧治療の主力として使用されています。
その代表がアンジオテンシン変換酵素阻害剤（ACE阻害剤）と、
アンジオテンシン受容体拮抗薬（ARB）です。

この両者の薬剤は非常に有用性が高く、
特にACE阻害剤が心不全や虚血性心疾患、
腎疾患の進行抑制などにも、
効果のあることはほぼ確立した事実です。

ただ、この薬はいずれもレニンより下位で、
その作用をブロックする薬なので、
その結果としてレニンは却って増加する、
という結果が生じます。

このレニンの増加が、
単独でも心不全などの悪化の要因である、
という知見があり、
これが事実とすると、
せっかく薬でアルドステロンやアンジオテンシンⅡを下げても、
その効果の一部はレニンの上昇で相殺されてしまう、
というジレンマが起こるのです。

そこで、
ラジレスという、
レニンを低下させる薬が2009年に発売され、
その効果が期待されたのです。

その降圧効果は上限の使用量の1日300mgで、
上の血圧が平均14mmHgの低下ですから、
比較的マイルドな効果です。

つまり、単独で中等度以上の高血圧を治療するには、
やや覚束ないものがあります。

そこで他の薬剤とラジレスとの併用が、
検討されることになります。

最初に検討されたのが、
カルシウム拮抗薬というタイプの薬剤で、
そのメカニズムから言っても、
理に適った選択肢です。

次に検討されたのが、
今回の臨床試験の、
他のレニン-アンジオテンシン系に作用点を持つ、
ACE阻害剤やARBとの併用です。

これは強力にレニンそのものと、
レニンの下位にあるアルドステロンやアンジオテンシンⅡとを、
共に抑制するという点で、
レニン-アンジオテンシン系を、
トータルに抑え込める、
という可能性があります。

ARBを使用してレニンが上昇する弊害があるなら、
それにラジレスを組み合わせれば、
より強力にレニン-アンジオテンシン系を抑えられると共に、
副作用を帳消しに出来て一石二鳥と考えます。
製薬会社サイドから考えると、
ARBもラジレスも、
共に高い薬なので、
両者を併用することで、
より収益に繋がるメリットもある訳です。

こちらをご覧下さい。

これはラジレスの宣材にあるものですが、
ALOFTと呼ばれる試験が紹介されています。
これは心不全の患者さん302例に対して、
通常の治療へのラジレスの上乗せ効果を検討したものです。
心不全の治療では、
ACE阻害剤かARBは基礎薬として使用しますから、
これは両者とラジレスの併用の試験になるのです。
今読むと副作用の発症率は、
ラジレス使用群で2倍近くになっていますから、
有意差はなくても、
おや…という感じはします。
使用量は1日150mgという少なめの使用量です。
BNPが低下した、というのは、
心不全の改善を示唆するものですが、
数値だけの改善は、
必ずしも患者さんにとって、
はっきりとしたメリットになっているかどうかは分かりません。

では次をご覧下さい。

同じ宣材に、
AVOIDという試験が紹介されています。
これは599名の糖尿病の患者さんに、
ロサルタンというARBの上乗せに、
ラジレス150～300mgを追加したものです。
それにより腎臓の低下による、
おしっこの蛋白量が低下した、
というものです。
これは要するに追加により、
糖尿病の腎機能低下の進行が抑えられるのでは、
という結論になっています。
安全性には差がない、という結果ですが、
今読むと矢張りラジレス群では、
副作用の頻度は高い傾向はあるのです。

今回の論文で取りまとめられている臨床研究は、
ALTITUDE試験と言って、
糖尿病で腎障害もしくは腎機能低下を有する、
8606人以上の患者さんに対して、
ACE阻害剤もしくはARBへの、
ラジレス1日300mgの、
上乗せ効果を見たものです。
患者さんにも主治医にも分からない形で、
一方にはラジレスを使用し、
他方には偽薬を使用して、
その後の経過を観察しています。

これまでの試験では、
腎臓の蛋白尿の量や、
心臓への負担の指標であるBNPという数値の増減で、
その効果を見ていました。

しかし、
これは直接腎機能の低下や腎不全への進行、
心筋梗塞などの発作の出現などを、
見ている訳ではないので、
本当の意味で糖尿病の患者さんの予後を、
検証しているとは言えないのです。

試験の内容は基本的にAVOIDに似ていますが、
例数はグッと多く、
心臓病のリスクの高い患者さんを対象としているので、
より病状が進行した方が、
対象となっている、
という特徴があり、
更に直接心臓病や腎臓病の予後を観察している、
という違いがあるのです。

その結果…

平均の観察期間が32.9ヵ月後の時点で、
2回目の中間解析を行なったところ、
腎機能の低下や心疾患の発症に関しては、
偽薬とラジレスとの間で、
統計的に有意な差はなく、
むしろ、
ラジレス群で心疾患の発症は、
やや多い傾向にありました。
更には、高カリウム血症や低血圧、
といった有害事象の発症率は、
ラジレス上乗せ群で有意に高く、
こうした結果を受けて、
試験は中途で中止されました。

この試験においては、
ACE阻害剤やARBに対する、
ラジレスの上乗せが患者さんにとってメリットがある、
という予測が否定されたのです。

この結果を受けて、
当該製薬会社は声明を出し、
糖尿病を合併している患者さんについては、
ラジレスとACE阻害剤もしくはARBとの併用は、
しないように注意喚起を行なっています。

通常に考えると、
レニン-アンジオテンシン系の一番上流にある、
レニンを抑制すれば、
一番高率が良いように思います。

しかし、
実際にはその単独の効果は限定的ですし、
併用にはあまり良い結果が得られていません。
ARBの発売時には、
ACE阻害剤とARBとの併用が、
より有用性が高いのではないか、
と考えられましたが、
それも高カリウム血症のような副作用が増える割に、
相乗効果が確認はされていません。

レニン-アンジオテンシン系の抑制の効果というのは、
それほど単純なものではなさそうです。

現時点でACE阻害剤の単独の使用は、
糖尿病の患者さんにおいて、
腎疾患や心臓病の予後改善効果がありますが、
それ以外の使用に関しては、
その効果はまだ未知数の部分を残していると、
そう考えた方が良さそうです。

製薬会社の「新薬押し」を取捨選択しつつ、
患者さんにとっての最善を、
常に第一に考えたいと思います。

それでは今日はこのくらいで。

今日が皆さんにとっていい日でありますように。

石原がお送りしました。

コメント 3

初めまして。

いつも興味深く、拝見しております。

高血圧についてご意見を伺いたく思っております。

当方、
40歳、女性、会社員。中肉中背。
親類に高血圧はいません。

2年ほど前に別件で病院へ行ったところ、高血圧を
指摘（上が180、下が140！！）され、直ぐにディオバンを
服用し始めると同時に血液検査を受けました。
もともと少し血圧が高く（上が130、下が90くらい？）で毎年
会社の健康診断では注意されていたのですが、一年弱で
そんなに血圧が上がったことに驚き、先生も危険だから
すぐに薬を服用しなさいとのことでした。

血液検査の結果は
ANP　正常値
ノルアドレナリン　正常値
レニン、アンジオテンシン　正常値
（↑但し、安静などはせず、その場でささっと採血されました。）

ちなみに毎年している健康診断でも、尿検査も、腹部エコーも
異常はありません。

お医者さまの見解でも結局原因が分からず、薬は飲み続けて
います。
現在はタナトリル5mg/日で、血圧は110、70くらいと、安定
しております。

私としましては原因がわかれば治療をしたいのですが、少量
の薬で十分効いているのでそれはそれで問題ないのか、
非常に悩んでおります。

あと既往症で、10年ほど前に軽いIgA腎症の疑いがあり、
暫くコメリアンを服用しておりましたが、扁桃腺が
腫れて熱が出る度に血尿が出るので、扁桃腺を切除しました。
その後は、熱が出ることもなくなり尿検査でも異常はでなく
なりました。

専門病院の先生に精密検査を受けるべきかどうか、また薬が
効いているのでそれはそれでよいのか？アドバイス、もしくは
ご意見を伺えましたら幸いです。

異常、よろしくお願い申しあげます。
by むず。 (2012-12-12 22:26) 

むずさんへ
一般論で言えば、
副腎疾患等の可能性は、
ないと言い切れないのですが、
タナトリル5mgで安定しているようであれば、
ご様子を見て頂いても、
大きな問題はないように思います。
お薬を使用していても、
血圧のコントロールが困難になったような場合や、
おしっこに微量アルブミンが出るなど、
高血圧による臓器障害が示唆されたような場合に、
精査をされる方針で、
良いように考えます。
by fujiki (2012-12-14 08:15) 

ご丁寧なご意見ありがとうございます。
今後も血圧に注意をしながら、まずはこのまま
薬を飲み続けることにします。

それにしても、人の体って、複雑なのですね。
by むず。 (2012-12-14 23:56)