ケタミンの抗うつ効果とそのメカニズム

こんにちは。
六号通り診療所の石原です。

今日は水曜日なので、
診療は午前中で終わり、
午後は病院へ行く予定です。

それでは今日の話題です。

今日はこちら。

今月のScience誌に掲載された、
うつ病のメカニズムとケタミンという薬剤の、
画期的な効果についてのレビューです。

ケタミンは麻酔薬として使用されている古い注射剤ですが、
幻覚作用のある麻薬として、
主に粉末の製剤が、
非合法にトリップの目的で使用され、
社会問題にもなっています。

ただ、
今回の記事はその麻薬としての使用ではなく、
抗うつ剤としての効果についての話です。

うつ病の治療薬には多くの種類があり、
それぞれ一定の効果が確認されていますが、
使用開始後その効果が得られるまで、
数週間から時に1ヵ月を要する上、
薬の効果があまり認められない、
治療抵抗性の患者さんが、
3分の1は存在する、
という統計もあります。

問題はうつ病のメカニズムが、
まだ明確には明らかになっていないことです。

現在の抗うつ剤は、
脳内の神経伝達物質を、
増加させることにより効果を示すと考えられていますが、
その増加は数時間で起こるにも関わらず、
何故抗うつ効果自体は、
数週間以上も掛かるのかについては、
未だクリアな説明がありません。

最近になり、
こうしたセロトニンなどの枯渇以外の、
うつ病発症のメカニズムが提唱され、
注目を集めています。

それが、
神経伝達のネットワークを形成する、
シナプスと呼ばれる連結部の異常です。

最近の画像診断や剖検の組織診断の進歩により、
うつ病の患者さんにおいては、
情動に関わる脳の部分である、
前頭前皮質や海馬と呼ばれる部分の、
容積が縮小していて、
それに伴い、
シナプスと呼ばれる連結部自体が、
その機能を失い、
減少していることが示されています。

つまり、
これまでの考え方では、
シナプスの伝達に働くモノアミンと呼ばれる物質が、
減少しているという考え方であったのが、
実はシナプスの数自体が減少し、
神経のネットワークが有効に活用されないために、
情動がコントロールされず、
うつや双極性障碍に、
結び付くのではないかと考えられるようになったのです。

ここでその病態の主体は、
セロトニンよりも、
シナプスの調整に働く、
グルタミン酸という伝達物質にあります。

ここまではただの仮説に過ぎません。

注目するべきは、
ケタミンという物質の使用により、
その減少が回復する、
という事実です。

ケタミンはそもそも麻酔剤の注射薬ですが、
NMDAと呼ばれるアスパラギン酸の受容体の拮抗薬で、
この使用により、
神経伝達物質のグルタミン酸の遊離が促進されます。

これが幾つかのシナプス内の物質を短時間で活性化させ、
そのことにより、
シナプスはその機能を回復させるのです。

電気回路の接続部が障害され、
電気が流れなくなっていたのが、
ケタミンの使用により、
電流が開通するようなイメージです。

実際に近年の幾つかの論文において、
たった1回のケタミンの注射により、
治療抵抗性のうつ病の患者さんにおいて、
数時間という短期間で抗うつ効果が現われ、
7~10日間持続した、
という報告があります。
双極性障碍や自殺企図についても、
同様に効果があったとする報告もあります。

こちらをご覧下さい。

小さな画像で見辛いかと思いますが、
うつ病のメカニズムの仮説と、
ケタミンの効果を図示したものです。

左は正常の状態のシナプスで、
真ん中の図は慢性のストレスに曝されて、
うつ病を来たした状態です。
比較的短期間で軽度の状態であれば、
この機能低下は自然にも改善することがありますし、
運動などの気分転換でも、
改善することがあります。
しかし、その状態が長期間に渡れば、
シナプスの機能自体が失われるので、
断線した回路は、
自然には回復が望めません。
通常の抗うつ剤は、
まだ機能している脳の部分の作用を増強はしますが、
こうした断線した部分を、
復活させることは出来ません。
そこでケタミンの使用を行なうと、
グルタミン酸の活性化から、
BDNFなどの増加が起こり、
シナプスの機能自体が回復するので、
断線部が繋がり、
うつ症状が回復するのです。

ケタミンは非合法に、
幻覚作用や高揚感をもたらす麻薬として、
使用されていますが、
考えてみればこれは、
脳のシナプスが過剰に働くために、
起こっている現象だと理解が出来ます。

シナプスの機能低下が起こっていない人に対して、
この薬を使用すれば当然そうしたことが起こるのです。

しかし、
それをうつ病でシナプスの断線の起こっている人に使用すれば、
断線部が繋がり、
正常化に結び付くという訳です。

難治性のうつ病に、
電気ショックが施行されて効果を示すことがありますが、
これも同様に、
薬剤ではなく、
電気的な刺激により、
断線部を繋げているのだと考えれば、
理解が可能です。

ただ、
ここまでお読みになった皆さんは、
まだケタミンの使用を、
うつ病の治療に活用するには、
幾つもの問題があることを、
お感じになるのではないかと思います。

ケタミンの効果は一時的なもので、
せいぜい1~2週間しか持続はしません。

それでは2週間毎に注射を繰り返せば良いのかと言えば、
その効果が持続するとの保障はありませんし、
依存性も形成されるでしょう。
長期的には効果のなくなる可能性が高いように思いますし、
この薬が多幸感に結び付くとすれば、
長期的には情緒的な不安定さから、
別個の病的な状態に、
結び付くようなリスクも考えられます。

そもそもシナプスの減少という知見は、
ある程度慢性のうつ状態に、
認められている所見です。

従って、
これがうつ病自体の特徴であるのか、
それとも抗うつ剤などの治療が、
持続されることにより生じる現象であるのかも、
明確にはなっていません。

仮に長期間の抗うつ剤の使用が、
こうした現象に結び付くとすれば、
そこでケタミンを使用するのは、
本末転倒のようにも思えます。

上記の文献においても、
臨床的にケタミンの使用を推奨する、
というような記述はされていません。

むしろ今回の知見の意義は、
うつ病のメカニズムの有力な仮説が新たに現われたことで、
シナプスの機能を活性化させるような、
新たなターゲットに特化した新薬の開発に結び付き、
うつ病の治療のブレイクスルーが、
そこにあるのではないか、
という点にこそあるのではないかと思います。

今日はうつ病発症の新たな仮説と、
ケタミンの効果についての話でした。

それでは今日はこのくらいで。

今日が皆さんにとっていい日でありますように。

石原がお送りしました。