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直接レニン阻害剤と他剤併用によるカリウム上昇リスクについて [医療のトピック]

こんにちは。
六号通り診療所の石原です。

朝から健診結果の整理などして、
それから今PCに向かっています。

それでは今日の話題です。

今日はこちら。
ラジレスと高カリウム血症論文.jpg
先月のBritish Medical Journal誌に掲載された、
高血圧の治療薬の併用による、
血液のカリウム上昇と腎障害のリスクについての論文です。

先日、ラジレス(一般名アリスキレン)という薬と、
アンジオテンシン受容体拮抗薬、
及びACE阻害剤との併用が、
糖尿病の場合には原則禁忌となった、
という話題をご紹介しました。

今回の論文はそれと関連する形で、
特に糖尿病の患者さんとは限らず、
これまでのラジレスの臨床試験の結果を解析し、
トータルに見て、
ラジレスと他のレニン・アンジオテンシン系に作用する薬剤との、
併用における副作用のリスクを検証した、
所謂メタ解析の文献です。
失礼ですが、
この雑誌は本当にこればっかりですね。

ラジレス(一般名アレスキレン)は、
直接レニンを阻害するという、
それまでにない画期的な作用の新薬で、
主に高血圧や心不全の治療に使用されています。

レニンというのは、
レニン-アンジオテンシン系という、
身体の体液を維持する、
非常に重要なホルモンメカニズムの、
その大元に位置する物質です。

それを何故阻害するのかと言えば、
多くの高血圧の患者さんでは、
レニン-アンジオテンシン系が過剰に活性化していて、
それが身体に悪影響を及ぼしている、
という考え方があるからです。

レニンの活性化は、
最終的にアルドステロンというホルモンを上昇させます。

このアルドステロンが塩分を貯留し、
高血圧や心不全の増悪因子となっていることは、
ほぼ立証された事実です。

それで、アルドステロンと、
その手前にあって血管を収縮させる、
アンジオテンシンⅡという物質を、
抑えるタイプの薬剤が開発され、
高血圧治療の主力として使用されています。
その代表がアンジオテンシン変換酵素阻害剤(ACE阻害剤)と、
アンジオテンシン受容体拮抗薬(ARB)です。

この両者の薬剤は非常に有用性が高く、
特にACE阻害剤が心不全や虚血性心疾患、
腎疾患の進行抑制などにも、
効果のあることはほぼ確立した事実です。

ただ、この薬はいずれもレニンより下位で、
その作用をブロックする薬なので、
その結果としてレニンは却って増加する、
という結果が生じます。

このレニンの増加が、
単独でも心不全などの悪化の要因である、
という知見があり、
これが事実とすると、
せっかく薬でアルドステロンやアンジオテンシンⅡを下げても、
その効果の一部はレニンの上昇で相殺されてしまう、
というジレンマが起こるのです。

そこで、
ラジレスという、
レニンを低下させる薬が2009年に発売され、
その効果が期待されたのです。

その降圧効果は上限の使用量の1日300mgで、
上の血圧が平均14mmHgの低下ですから、
比較的マイルドな効果です。

つまり、単独で中等度以上の高血圧を治療するには、
やや覚束ないものがあります。

そこで他の薬剤とラジレスとの併用が、
検討されることになります。

最初に検討されたのが、
カルシウム拮抗薬というタイプの薬剤で、
そのメカニズムから言っても、
理に適った選択肢です。

次に検討されたのが、
今回問題となった、
他のレニン-アンジオテンシン系に作用点を持つ、
ACE阻害剤やARBとの併用です。

本来は同一の部分に作用点を持つ薬剤は、
併用はしないのが、
安全性の意味での鉄則です。

しかし、こうした鉄則は、
概ね破られるためにあるのです。

ARBを使用してレニンが上昇する弊害があるなら、
それにラジレスを組み合わせれば、
より強力にレニン-アンジオテンシン系を抑えられると共に、
副作用を帳消しに出来て一石二鳥と考えます。
製薬会社サイドから考えると、
ARBもラジレスも、
共に高い薬なので、
両者を併用することで、
より収益に繋がるメリットもある訳です。

そのため両者の併用した効果を検証した、
大規模な臨床試験が多く行なわれ、
かつ現在でも新たな試験が続行中です。

ところが…

先日ご紹介したように、
現在進行中の2つの試験の1つである、
ALTITUDE試験において、
両者の併用により、
脳卒中や腎臓の合併症、
高カリウム血症や低血圧などの副作用が、
明らかに増加し、試験は途中で中止となりました。

上記の論文はこの試験以前のメタ解析ですが、
高カリウム血症の副作用が、
両者の薬剤の併用により、
明らかに増加している、
という結果が示されています。
ただ、重篤な事例は少なく、
急性の腎不全のような事例は、
併用においても特に差はありませんでした。

血液のカリウムが上昇すると、
心臓に不整脈を誘発し、
最悪は死に至ります。
ただ、他の原因で心肺停止に近い状態や、
腎不全の末期を除けば、
そこまでの高カリウム血症は極めて稀です。

論文の結論は、ラジレスに、
ACE阻害剤やアンジオテンシン受容体拮抗薬を、
併用する場合には、
カリウムの値を慎重にモニターする必要がある、
というものです。

しかし、これは僕のような診療所の医者にとっては、
そう簡単なことではありません。

血液のカリウムの数値というのは、
実際には非常に不安定なものです。

診療所では基本的に、
検査は外の検査会社にお願いするのですが、
その場合採血をしてから、
どうしても測定までに時間が経過してしまいます。
すると、その間の検体の保存状態によって、
血液の赤血球などの細胞が壊れる、
所謂溶血という現象がしばしば起こります。

この溶血が起こると、
細胞の中のカリウムが外に出るので、
血液のカリウムの測定値は、
見掛け上、上がってしまいます。

中には非常に溶血の起こり易い人もいて、
採血をしてから直ちに測定をしないと、
正確な数値が得られないこともあります。

僕は現時点では、
カリウムの数値が重要な患者さんについては、
その都度検査会社に連絡して、
緊急扱いで検査を早めてもらうようにしていますが、
全ての患者さんでそうしたことをする訳にはいきませんし、
それで確実に正確、
ということにもなりません。

従って、現状はラジレスは単独での使用を、
前提とするように、
実地では考えているところです。

今日は高血圧の薬の併用についての話でした。

それでは今日はこのくらいで。

今日が皆さんにとっていい日でありますように。

石原がお送りしました。
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コメント 4

元MR

先生、いつも興味深く拝読しております。
私はこのラジレスの価値がまったくわかりません。

より上流で抑えるというのはわかるのですが、
降圧剤ならARBでもACEでもCCBも降圧目標に到達できますよね。
βブロッカーも利尿薬もと降圧剤は降圧という目標達成のためには
様々な機序の薬がありますよね。

ラジレスはエビデンスも豊富ではないですし、薬価も高いし、
今度のJSHが改訂されたら推奨されるのでしょうか。

150mgという用量が大きいのもこの薬がまだまだ発展途上であることを表していると思いますし。

やっぱり価値が見いだせないです。
by 元MR (2012-02-06 23:01) 

fujiki

元MR さんへ
コメントありがとうございます。
レニンが上昇することが、
心血管イベントなどのリスクになると考えると、
ARBやACE阻害剤より、
直接レニン阻害剤の方が、
理に適っている、という考え方も成立します。
僕は事例によっては直接レニン阻害剤の単独使用が、
最もメリットがある、というケースも、
存在するのではないかと思います。
問題はそのチョイスをどう考えるかではないか、
という気がします。
by fujiki (2012-02-08 14:59) 

taniyan

石原先生
今日は、個人輸入で一ヶ月150mgで試用してみましたが、ブロプレス12mgには及びませんでした。

昨日から戻し。

その内力価の高い優れた薬剤期待したいです。

それでは本日も診療業務お疲れ様です。

                    taniyan
by taniyan (2012-05-02 11:26) 

fujiki

taniyan さんへ
コメントありがとうございます。
ラジレスは日本でも販売されていますので、
僕の立場からは、
個人輸入はちょっと抵抗があります。
ただ、そうした時代なので、
仕方がないですね。
医者に信用などというものは、
もう皆無なのだと思います。
by fujiki (2012-05-02 21:07) 

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