メラトニン受容体アゴニスト「ロゼレム」の話

こんにちは。
六号通り診療所の石原です。

今日は胃カメラの日なので、
朝からカルテの整理をして、
それから今PCに向かっています。

それでは今日の話題です。

今日は以前も一度話題にしました、
今週から発売予定の睡眠障害の新薬の話です。

商品名はロゼレム、一般名はラメルテオンです。

ちなみに以前の記事がこちらになります。
http://rokushin.blog.so-net.ne.jp/2010-04-19
これでは商品名がロゼラムとなっています。
その時点の情報に誤りがあり、
この場でお詫びします。
これは薔薇のローズとレム睡眠からの造語ですね。

さて、ロゼレムは新しいタイプの睡眠障害治療薬です。

現在使用されている睡眠剤の大多数は、
ベンゾジアゼピン系と呼ばれていて、
これはGABAという鎮静を誘導する脳内物質を介して、
睡眠を誘導する、という物質です。

睡眠作用は比較的強力なのですが、
皆さん良くご存知のように、
翌日に眠気の持ち越しがあったり、
長期使用していると依存性があったり、
筋肉を緩めて、呼吸の働きを抑えてしまったり、
高齢者では認知機能を低下させたりと、
特に高用量の使用では問題となる副作用を、
多く持っている薬剤でもあります。

それに対してこのロゼレムは、
GABAとは無関係に、
メラトニンという脳内ホルモン受容体を刺激して、
その作用を増強して眠りを促す、
という新しいメカニズムの薬です。

メラトニンとは睡眠の数時間前より脳内で分泌され、
脳の神経活動を抑えることによって、
睡眠の状態を誘導、維持する物質の1つ、
と考えられています。

たとえば朝7時に起きて夜の12時に寝る、
というリズムを持った人がいると、
メラトニンの分泌は概ね午後10時頃から始まり、
午前中の8時半頃になくなります。
つまり、メラトニンは体内時計を構築する、
重要な因子の1つです。

ただ、たとえば脳腫瘍の手術で、
松果体という部分が切除されると、
メラトニンは殆ど作られなくなりますが、
その人が眠れなくなることは、
それほどはないと言われています。

つまり、メラトニンは睡眠のリズムを作る1つの要素ではあっても、
それなしでは睡眠自体が生じない、
というほど必要不可欠な要素ではないのです。

メラトニンは1種のホルモンですから、
その鍵穴の役割をする受容体にくっついて、
その作用を現わします。

メラトニンの受容体には現時点で3種類があって、
そのうち1と2の受容体が睡眠の誘導と体内時計の維持に働き、
3の受容体はメラトニン以外の物質もくっつくような、
より広範な働きをしていると考えられています。
3の受容体が刺激されると、
他の脳内ホルモンの作用が増強される結果になることがあります。
そのうちの1つがベンゾジアゼピンの働くGABAで、
この作用が強まれば、
メラトニンも通常の睡眠剤のように、
翌日のだるさや依存性を、
もたらす可能性がある訳です。

ここにおいて、
メラトニンの1と2の受容体に対しては、
メラトニンそのものよりより強く働き、
3の受容体には働かない、という薬剤の開発が、
製薬企業で進められました。

その結果として開発された薬が、
このロゼレムです。

ロゼレムはメラトニンの構造を元に、
その1と2の受容体にはくっつくけれど、
3にはくっつかない、という構造を推測して、
創薬された合成化合物です。

基礎的な研究においては、
通常のメラトニンの4倍の作用を1の受容体に対して示し、
同様に17倍の作用を2の受容体に対して示す、
と報告されています。
3の受容体には原理的には作用しません。

それでは、この薬の効果はどうなのでしょうか？

寝ようとしてから実際に眠れるまでに掛かる時間を、
睡眠潜時と呼びます。
一般論で言って、これが15分以上だと、
入眠障害の状態と考えます。
ある不眠症の患者さんを対象とした試験では、
これが実験の環境下で薬を使用せずに、
概ね30分程度です。
それがロゼレムを使用することにより、
10分程度短縮しています。

つまり、眠るまでに30分掛かるところが20分になった、
というのです。

この効果をどうお感じになりますか？

ちょっと微妙なところですね。

不思議なことにこの睡眠潜時の短縮は、
不眠症の方でもそうでない方でも、
それほどの違いはありません。
まあ、基本的に薬がないと数時間眠れない、
というような不眠症の方は、
効果が見込めないということで、
最初から対象にはなっていないのです。

実際の全体の睡眠時間は、
試験にもよりますが、
ほぼ20分程度平均で増加しています。

つまりこの薬の平均的効果は、
眠るまでの時間を10分短縮し、
睡眠時間を20分増加させる、というものです。

この薬の最大のメリットは、
従来の睡眠剤に特有の副作用が、
現時点で分かる範囲では、
極めて少ない、ということです。

依存性はなく、中断してもそれでリバウンドのように、
不眠が悪化することはありません。
夜間に無理に覚醒してもらう試験の結果では、
マイスリーを服用していた方は、
ふらつきが見られましたが、
ロゼラムでは何も薬を飲んでいない方と、
違いはなかった、というデータがあります。
また、ご高齢の方の認知機能を低下させることも、
全くないとされています。
更に筋弛緩作用がなく呼吸状態を悪化させないため、
肺のご病気のあるような方にも、
安全に使えると言われています。

それでは、この薬に何か副作用はないのでしょうか？

幾つかの注意点が指摘されています。

まず、この薬は肝臓で代謝され、
CYP1A2 という酵素が主にその分解に働きます。
従って、肝臓の働きの落ちている方には、
不向きな薬剤です。
また、CYP1A2 を阻害する作用の強い薬として知られている、
抗うつ剤ルボックス（デプロメール）との併用では、
ロゼレムの濃度が急上昇する可能性があり、
使用が禁忌となっています。

ルボックスとの併用は、
かなりされてしまう可能性があり、
抗うつ剤を使用している患者さんが、
内科でロゼレムを処方される、
というようなケースも考えられるので、
その点の注意喚起は、
充分過ぎるほどに必要ではないかと思います。

ちなみにパキシルはCYP2D6 のみの代謝なのでOKで、
トレドミンはあまり肝臓の代謝酵素の影響は受けません。
ジェイゾロフトは複数の代謝酵素の影響を受けますが、
CYP1A2 は無関係です。

通常量で使用した場合の副作用としては、
頭痛、めまい、咽喉の痛みなどが比較的多く報告されています。
また、メラトニンはプロラクチンを抑制する筈ですが、
この薬剤の使用ではプロラクチンの上昇と、
テストステロンの低下が報告されています。
メカニズムは不明ですが、
おそらくは僅かに他の受容体を、
刺激することがあるのではないか、
と僕は推測しています。

この薬は就寝直前に飲むことになっています。
その立ち上がりは血液のピークが、
1時間弱ですから、結構早いのです。

ただ、理屈から言えば、
もし生理的なメラトニンの立ち上がりの悪い人がいて、
それが不眠の原因となっているとすれば、
1時間程度は就寝時刻より早い使用の方が、
却って効果的かも知れません。

僕の不満は現状ではメラトニンの血中濃度を、
通常の臨床の中で測ることが出来ない、
ということで、その理由は、
この薬剤はメラトニン濃度をモニターし、
そのパターンに合わせて使用するのがあるべき姿なのではないか、
と思うからです。

睡眠障害の中には、
確実にメラトニンのアンバランスによる事例がある筈で、
闇雲に薬を使うのではなく、
その病態に沿った使用こそ望ましいと思うのですが、
実際はそうした方向には向かわず、
おそらく発売後しばらくの間は、
「副作用のない睡眠剤」として、
過剰かつ無目的な治療が行なわれるのだろうな、
という危惧は持ちつつ、
それでもある程度の期待は持って、
慎重にその推移を見守りたいと思います。

今日は睡眠障害の新薬の概説でした。

それでは今日はこのくらいで。

今日が皆さんにとっていい日でありますように。

石原がお送りしました。

コメント 28

Liz さんへ
コメントありがとうございます。

確かにアレグラは、
たまに凄く眠くなった、と言われる方がいます。
by fujiki (2010-07-06 09:14) 

スッと寝入れて深ーく眠れて起きたい時間にスカッと目覚めて昼間はイキイキ
・・・そんな薬があればなぁ．．．
by midori (2010-07-06 10:20) 

Liz さんへ
僕は霊感はゼロのようで、
そうした経験はありません。
ただ、全く否定派、という訳でもありません。

by fujiki (2010-07-06 10:44) 

midori さんへ
コメントありがとうございます。

そうした薬への道のりは、
まだかなり遠そうです。
ただ、メラトニン作動薬がドンぴしゃりの方も、
複数いらっしゃるのでは、とは思います。
by fujiki (2010-07-06 10:45) 

この文章、読んでると眠くなってきたぁ～
新たな睡眠薬、発見だな！
おやすみなさい。
by ガシュー (2010-07-06 14:29) 

ガシューさんへ
ちょっと複雑ですが…
用法用量を守ってお使い下さい。

バルジ大作戦は僕も大好きです。
ロバート・ショーは良かったですね。
by fujiki (2010-07-06 15:04) 

新薬について、初めに先生から教えていただくことが多いです（私は薬剤師ですが）。来週、ロゼレムの勉強会がありますが、これまでもメーカーさんから聞く話よりも先生の話が印象に残っています。

眠れない悩みがある方は、睡眠剤を服用していることを、あたかも悪いことをしているという負い目を感じているかのような言葉や態度をされる方が多くいらっしゃいます。
また現在発売されている眠剤で不十分と言われる方には、話をして、その方の生活習慣の変化で眠りの改善ができないかと本などに書かれた方法をアドバイスしたりしますが、なかなか難しい方もいらっしゃいます。
できれば何か良い方法はないかしらと考えたりします。
それでロゼナムの効果が楽しみです。大きな期待とまではいきませんが,少数でもベンゾジアゼピン系よりロゼナムが合う方がいらっしゃるといいです。
by hiiragiyama (2010-07-06 15:16) 

ロゼレムは今までにないタイプの睡眠剤ですし、私個人の意見としては、今までベンゾジアゼピン系に頼っていても睡眠に抵抗性を示す方には、プラセボ効果も含めて期待したい薬剤かと思っています。
より自然に睡眠の状態に持って行けるのではと思っています。
いきなりベンゾジアゼピン系をカットしロゼレム単体にしてしまうのは危険かと思いますが、減薬を考慮に入れて補佐的に使用するには最適な薬かと思っています。

by iyashi (2010-07-06 22:24) 

うっ！なんか飛び付いてしまいそうな私ｗ＾＾ｗ
実は、疲れてるのに横になって３０分たっても今夜は眠れなくって、起きて来ちゃった。さあ、また眠りに挑戦しますかね・・・
せっかく、ブログと彼のおかげで、睡眠導入剤と縁をきって５ヶ月になるというのに・・・まったく面倒な身体で嫌になる～～～
by yuuri37 (2010-07-07 01:42) 

hiiragiyama さんへ
コメントありがとうございます。

不眠の状態は多くの病気にも結び付くもので、
治療の必要性は大きいのですが、
ベンゾジアゼピン系の睡眠導入剤は、
その使用が難しく、
今回の薬剤が、
その治療の選択肢の広がる一助になればと思います。
by fujiki (2010-07-07 06:29) 

iyashi さんへ
コメントありがとうございます。

ちょっと効きが弱いのではないかな、
という気はしますが、
その選択に誤らなければ、
期待は持てるのではないかと思います。
by fujiki (2010-07-07 06:33) 

yuuri37 さんへ
昨日は僕もあまり眠れませんでした。
睡眠不足は矢張り一番嫌ですね。
by fujiki (2010-07-07 06:35) 

最近はあまり眠れない事が少なくなりましたが、数年前は、色々有って、眠れない日々が続きました。　　今は、レンドルミンを飲む事も殆ど有りませんが、やはり、薬害が少ない睡眠導入剤が有ったら、有ると言うだけで（笑）、安心出来るような気がします。
by みぃ (2010-07-07 20:41) 

みぃさんへ
コメントありがとうございます。

効果は弱いようなので、
これだけでOKという訳にはいかないようですが、
僕は出来れば単剤での効果を期待したいと思います。
by fujiki (2010-07-08 06:27) 

はじめまして
私は気分障害で、治療を受けていましたが、ここ数年は寝る前のデパスだけとなりました。
そこで、内科でデパス5ミリをもらって飲んで眠りについていました。
辞めても、眠れるときもありましたが、寝つきが悪い、朝早く目覚めるなど。
昨日、耳鼻科の先生からこのロゼレムを勧められて、良さそうなので切り替えて飲んでみました。よく眠れましたが、私は残っている感じです。
昨夜12時半ごろ飲んで、少しして眠る、朝7:30に目覚ましで起きるが、起きにくかった。その後も、なんかぼーとした感じで、ついウトウトしてしまいます。
飲む時間のせいかもしれませんが。
デパスを続けるよりも、このクスリに変えたほうがいいのでしょうね。
by simasetu (2010-08-01 10:14) 

simasetu さんへ
コメントありがとうございます。

添付文書上は睡眠直前内服とされていますが、
就寝の1～2時間前に飲まれることをお勧めします。
多分良く眠れたということは、
メラトニンの不足が不眠に絡んでいることは間違いなく、
あとは時間の調節のタイミングの問題だと思います。
by fujiki (2010-08-01 11:10) 

はじめまして。光谷ともうします。

本日、マイスリーの代わりに処方されました。
鬱をわずらっており、あわせて不眠の症状があり、マイスリーを処方していただいていたのですが、不眠症状が良くなってきたことと、マイスリーでは効き目が強いとお話したら、担当医の方から進められ、処方していたたきました。
なかなか寝付けないが寝起きが悪い、といった症状にも効果のある薬なのでしょうか？あくまで弱めの睡眠導入剤と考えた方が良いのでしょうか？
長文、失礼いたしました。
by 光谷 (2010-08-25 00:45) 

光谷さんへ
コメントありがとうございます。

メラトニンの分泌の乱れが、
どの程度不眠に関与しているかによって、
その効果は異なると思います。
経験的にはロゼレムでも、
朝起き辛くなる方はいますので、
そうした作用が皆無、ということはないようです。
基本的にはリズム障碍の治療薬と考えるべきなので、
その日によって飲む時間がまちまちになるようでは、
意味がないと思います。
「睡眠導入剤」という捉え方より、
睡眠のリズムを安定させる薬、
と捉えた方が良いのではないかと思います。
by fujiki (2010-08-25 06:15) 

はじめまして。
自分はDSPS（睡眠相後退症候群）で十数年苦しんでいます。
色々試しましたが駄目でした。
「DSPSは通常、治療できるが治癒はできない」と言われています。
で、このロゼレムが新聞の記事で体内時計を調節してくれる作用が
あるというので興味をもったのですがDSPSの治療に使えるのでしょうか？
by ぴえろ (2010-08-25 19:19) 

ぴえろさんへ
メラトニンには不充分ではありますが、
睡眠位相前進作用があるので、
ロゼレムの効果も期待はされています。
ただ、その投与の実際は、
まだ未知数の部分が大きいと思います。
通常の使用より早い時間帯に使用することが、
理論的には効果的と思われます。
by fujiki (2010-08-25 20:51) 

はじめまして

私は精神科でこの薬を処方されたのですが、翌日息が苦しくなり不安感になります。薬局でもらう薬の説明用紙の注意事項には呼吸困難と書いてあったので先生にお聞きしてみました。

by みき (2011-10-20 00:56) 

みきさんへ
通常はそうしたことが起こるのは稀だと思いますが、
薬が合わない可能性もあり、
またリバウンドのあるような薬でもありませんので、
一旦中止して、
主治医の先生にご相談されるのが良いのではないかと思います。
by fujiki (2011-10-20 08:21) 

初めまして、
レンドルミンを4年ほど使用しています。
レンドルミンをひとかけだけでも眠れます。
が、飲まなければウトウトだけで一睡も出来ないしだい。
この新薬を心療内科で勧められ飲みましたが
これだけでは一睡もできませんでした。
レンドルミンとまったく別の薬だということで、
一緒に飲んでも大丈夫だということでたびたび飲みましたが
これを飲むと、眠れますが一日中体が重いです。
先生からは、休み前とかに服用し慣らしていくのがいいと言われました。
薬から卒業したいので、ぜひ、これで眠れるようになりたいです。
by nao (2011-11-03 21:37) 

nao さんへ
コメントありがとうございます。
ロゼレムはメラトニンの分泌の乱れのある、
睡眠障害でないとあまり効果はないので、
効果を確認しながら、
使用されるのが良いかも知れません。
うまく止められると良いですね。
ただ、あせらないようにお願いします。
by fujiki (2011-11-03 21:50) 

はじめまして！
６年前に「うつ状態」と診断され、トレドミンを服用して治癒したのですが、２年前に再発して現在はトレドミンとレンドルミンを服用しています。
しかし、ここ１ヶ月殆ど眠れず…、日中もウトウトして仕事になりません。
そして今日、「ロゼレム」が処方されました。
少しでも改善されると良いのですが、明日の朝が楽しみです。
by ボーイング (2011-11-19 21:23) 

ボーイングさんへ
コメントありがとうございます。
ロゼレム効果があると良いですね。
by fujiki (2011-11-20 06:28) 

デパス０．７５ＭＧとソラナック０．４ＭＧ（半分）で眠れない日が多くなり、ロゼレムを追加して２夜、どうも頭がキューとした感じで(デパスとロゼレムが相反している働き？）全く眠れない。その後。ロゼレムを外すとまあまあ眠れました。
質問です、ロゼレムを夕食前（空腹時）に飲む、またはデパス服用（就寝１時間前）１時間前（空腹ではない）に服用。前者では効果は得られないでしょうか？相反してる働きをして頭が混乱しているのではと勝手に思ってます。
by takky (2015-07-13 09:11) 

takkyさんへ
ロゼレムを夕の時間帯に使用して、
時間差で眠前に抗不安薬を使用するのは、
効果の期待出来る使用法のように思います。
by fujiki (2015-07-14 08:04)